Elucidating regulators of red blood cell development in health and disease
(2021) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series- Abstract
- Red blood cells are are plentiful, flexible and essential. They are the most abundant cell in our body and their main
object is to carry oxygen, which is essential for cellular respiration. The formation of red blood cells is called
erythropoiesis. Erythropoiesis is intimately coupled to cell division and mitochondrial function. Aberrations in these
two processes are often associated with red blood cell disorders, which result in anemia. Anemia is characterized
by the lack of red blood cells and/or reduced hemoglobin concentrations resulting in reduced oxygen transport to
the tissue and inevitable to reduced quality of life and increased mortality. My aim in this thesis has been to
deepen our understanding of how... (More) - Red blood cells are are plentiful, flexible and essential. They are the most abundant cell in our body and their main
object is to carry oxygen, which is essential for cellular respiration. The formation of red blood cells is called
erythropoiesis. Erythropoiesis is intimately coupled to cell division and mitochondrial function. Aberrations in these
two processes are often associated with red blood cell disorders, which result in anemia. Anemia is characterized
by the lack of red blood cells and/or reduced hemoglobin concentrations resulting in reduced oxygen transport to
the tissue and inevitable to reduced quality of life and increased mortality. My aim in this thesis has been to
deepen our understanding of how erythropoiesis is regulated in health and disease
In the first paper we demonstrated that anemia caused by pRb deficiency was due to disrupted differentiation with
underlying impairment to mitochondrial function at the orthochromatic erythroblast stage. The MDS-like phenotype
of pRb deficient mice could be rescued by enhanced PPAR pathway signaling, an important signaling axis in
mitochondrial biogenesis, in vivo either genetically or therapeutically.
In the second paper we translated our findings in the mouse to a human setting by inhibiting PPAR signaling. We
demonstrated that perturbed PPAR signaling in human hematopoietic stem/progenitor cells from both bone
marrow and cord blood results in impaired formation of early erythroid progenitors and delayed terminal erythroid
differentiation in vitro. We showed that PPAR signaling is important for iron, heme and globin homeostasis.
Furthermore we demonstrated that PPAR signaling affects cell cycle exit indicating that there is a mutual
regulation between cell cycle progression and mitochondrial function during terminal erythropoiesis.
In the third paper we demonstrated that Ypel4, which is highly expressed in orthochromatic erythroblasts, is
important for the integrity of red blood cell membrane. Ypel4 null erythroblast had reduced deformability and were
cleared at an increased rate. The phenotype resembled defects normally observed in human hereditary
membrane disorders.
Overall the papers included in this thesis highlight mechanisms and genes important for terminal erythropoiesis
specifically in the orthochromatic erythroblast. We further described disease associated with the different
perturbations to erythropoiesis. The work presented (Less) - Abstract (Swedish)
- Våra röda blodkroppar lever i genomsnitt 120 dagar och bryts därefter ner av
makrofagerna, immunsystemets medfödda städare av både främmande och egna
celler. De röda blodkropparnas uppgift är att transportera syre från lungorna till
kroppens olika vävnader och föra tillbaka koldioxid. Men vad händer om de röda
blodkropparna bryts ner ovanligt snabbt eller helt enkelt inte produceras i tillräckligt
snabbt takt med den mängd som försvinner efter 120 dagars cirkulering i våra
blodkärl? Då uppstår vad vi i dagligt tal kallar blodbrist, eller anemi, och det
kännetecknas av bristen på röda blodkroppar och/eller bristen på viktiga
komponenter som hemoglobin. Hemoglobin är det syrebindande proteinet och... (More) - Våra röda blodkroppar lever i genomsnitt 120 dagar och bryts därefter ner av
makrofagerna, immunsystemets medfödda städare av både främmande och egna
celler. De röda blodkropparnas uppgift är att transportera syre från lungorna till
kroppens olika vävnader och föra tillbaka koldioxid. Men vad händer om de röda
blodkropparna bryts ner ovanligt snabbt eller helt enkelt inte produceras i tillräckligt
snabbt takt med den mängd som försvinner efter 120 dagars cirkulering i våra
blodkärl? Då uppstår vad vi i dagligt tal kallar blodbrist, eller anemi, och det
kännetecknas av bristen på röda blodkroppar och/eller bristen på viktiga
komponenter som hemoglobin. Hemoglobin är det syrebindande proteinet och är
grundläggande för de röda blodkropparnas funktion.
Anemi kan uppstå på grund av en rad olika anledningar och det vanligaste är att vi
inte får tillräckligt med näringsämnen som järn och vitaminer från vår föda. Med
rätt förutsättningar är det en ganska enkel behandling i de fallen. Patienter med
anemi upplever andfåddhet och allmän trötthet eftersom blodet saknar de
syretransporterande cellerna. Mitt arbete har fokuserat på de mer svårbehandlade
anemierna som uppstår i samband med defekter under produktionen av röda
blodkroppar. Produktionen av röda blodkroppar regleras av erytropoietin, en
proteinmolekyl som är viktig för utvecklingen och underhållet av röda blodkroppar.
Extra tillskott av erytropoietin tillsammans med blodtransfusioner är de vanligaste
behandlingsalternativen för patienter med anemi. Upprepade blodtransfusioner kan
dock ha allvarliga biverkningar. Dessutom har de flesta patienter med kronisk anemi
redan höga nivåer av erytropoietin vilket resulterar i att kroppen inte svarar på
ytterligare tillskott av proteinet.
Mitt huvudsakliga forskningsmål har varit att få nya inblick i produktionen av röda
blodkroppar och hur det regleras. På så vis kan man hitta nya sätt att behandla anemi.
Produktionen av röda blodkroppar är väldigt beroende av en väl fungerade
celldelning. Retinoblastoma proteinet (pRb) är viktig i regleringen av cellcykeln och
avsaknaden av pRb orsakar därför anemi hos möss. Myelodysplastiska syndrom är
en grupp av heterogena pre-leukemiska sjukdomar som orsakas av onormal
utveckling i benmärgen. Patienter med dessa sjukdomar lider vanligtvis av
svårbehandlade anemier. Forskning föreslår alltmer att icke funktionella
mitokondrier kan vara en av de bakomliggande orsakerna till hämmad produktion
av röda blodkroppar. Utöver deras funktion som cellens kraftverk så har
mitokondrierna andra viktiga roller, särskilt för bildandet av röda blodkroppar,
bland annat sker tillverkningen och regleringen av hemoglobin inom
mitokondrierna.
I avhandlingen presenterar jag tre studier som förklarar orsaker till hämmad
blodbildning och funktion. I studie I demonstrerar våra resultat att icke-funktionella
mitokondrier i vår musmodell orsakar MDS-liknande anemi. Genom att
överuttrycka proteinet PGC1b, ett viktigt protein för mitokondriernas nybildning,
kunde vi förbättra anemin. Vidare syftar vårt arbete till att hitta kliniskt mer
relevanta sätt att förbättra anemi. I detta ändamål studerade vi kemiska substanser
som aktiverar samma proteinkomplex som PGC1b. En i synnerhet, Bezafibrate,
visade sig vara en mycket intressant kandidat eftersom den på samma sätt kunde
förbättra anemi genom att normalisera antalet röda blodkroppar till friska
motsvarigheter när den inkorporerades i maten till sjuka möss.
För att undersöka om resultaten från vår första studie kunde översättas till den
mänskliga miljön använde vi oss av friska mänskliga blodstamceller. I studie II
inhiberade vi uttrycket av PGC1b i blodstamcellerna och kunde där bekräfta att det
resulterar i en försenad utveckling av röda blodkroppar med brister i
hemoglobinproduktion, cellcykelreglering och storleken på unga röda blodkroppar.
Dessa resultat tyder på att det finns en ömsesidig reglering mellan mitokondrier och
cell cykeln under bildandet av röda blodkroppar. I studie III undersökte vi ett annat
protein , YPEL4, som har ökat uttryck i föregångarna till röd blodkroppar. Möss
som saknar Ypel4 genen har inte anemi i sin vanliga bemärkelse. Däremot verkar
YPEL4 proteinet vara viktig i bevarandet av röda blodkroppars integritet. Röda
blodkroppar som saknar YPEL4 städas undan snabbare än deras friska
motsvarigheter för att de är större och har sämre deformerbarhet, en viktig egenskap
för röda blodkroppar då de måste färdas genom trånga kärl.
Sammanfattningsvis presenterar den här avhandlingen viktiga aspekter av bildandet
och funktionen av röda blodkroppar. Studie I och II visar att mitokondriernas
funktion faktiskt har en viktig roll i nybildningen av röda blodkroppar, både hos
möss och också människor. Med studie III identifierade vi att Ypel4 är viktigt för
röda blodkroppars struktur vilket är ett viktigt första steg för potentiell framtida
behandling av anemi som istället orsakas av strukturella svagheter i cellernas
membran. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/e2aab7b0-93cc-4d37-8901-d10b652f3f80
- author
- Sen, Taha LU
- supervisor
-
- Johan Flygare LU
- Sofie Singbrant LU
- Johan Richter LU
- opponent
-
- Professor Palis, James, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA
- organization
- publishing date
- 2021
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- in
- Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
- issue
- 2021:121
- pages
- 81 pages
- publisher
- Lund University, Faculty of Medicine
- defense location
- BMC I1345, Sölvegatan 17 i Lund. Join by Zoom: https://lu-se.zoom.us/j/63884757012
- defense date
- 2021-11-17 13:00:00
- ISSN
- 1652-8220
- ISBN
- 978-91-8021-128-4
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- e2aab7b0-93cc-4d37-8901-d10b652f3f80
- date added to LUP
- 2021-10-21 16:57:11
- date last changed
- 2021-10-28 17:57:33
@phdthesis{e2aab7b0-93cc-4d37-8901-d10b652f3f80,
abstract = {{Red blood cells are are plentiful, flexible and essential. They are the most abundant cell in our body and their main<br/>object is to carry oxygen, which is essential for cellular respiration. The formation of red blood cells is called<br/>erythropoiesis. Erythropoiesis is intimately coupled to cell division and mitochondrial function. Aberrations in these<br/>two processes are often associated with red blood cell disorders, which result in anemia. Anemia is characterized<br/>by the lack of red blood cells and/or reduced hemoglobin concentrations resulting in reduced oxygen transport to<br/>the tissue and inevitable to reduced quality of life and increased mortality. My aim in this thesis has been to<br/>deepen our understanding of how erythropoiesis is regulated in health and disease<br/>In the first paper we demonstrated that anemia caused by pRb deficiency was due to disrupted differentiation with<br/>underlying impairment to mitochondrial function at the orthochromatic erythroblast stage. The MDS-like phenotype<br/>of pRb deficient mice could be rescued by enhanced PPAR pathway signaling, an important signaling axis in<br/>mitochondrial biogenesis, in vivo either genetically or therapeutically.<br/>In the second paper we translated our findings in the mouse to a human setting by inhibiting PPAR signaling. We<br/>demonstrated that perturbed PPAR signaling in human hematopoietic stem/progenitor cells from both bone<br/>marrow and cord blood results in impaired formation of early erythroid progenitors and delayed terminal erythroid<br/>differentiation in vitro. We showed that PPAR signaling is important for iron, heme and globin homeostasis.<br/>Furthermore we demonstrated that PPAR signaling affects cell cycle exit indicating that there is a mutual<br/>regulation between cell cycle progression and mitochondrial function during terminal erythropoiesis.<br/>In the third paper we demonstrated that Ypel4, which is highly expressed in orthochromatic erythroblasts, is<br/>important for the integrity of red blood cell membrane. Ypel4 null erythroblast had reduced deformability and were<br/>cleared at an increased rate. The phenotype resembled defects normally observed in human hereditary<br/>membrane disorders.<br/>Overall the papers included in this thesis highlight mechanisms and genes important for terminal erythropoiesis<br/>specifically in the orthochromatic erythroblast. We further described disease associated with the different<br/>perturbations to erythropoiesis. The work presented}},
author = {{Sen, Taha}},
isbn = {{978-91-8021-128-4}},
issn = {{1652-8220}},
language = {{eng}},
number = {{2021:121}},
publisher = {{Lund University, Faculty of Medicine}},
school = {{Lund University}},
series = {{Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series}},
title = {{Elucidating regulators of red blood cell development in health and disease}},
url = {{https://lup.lub.lu.se/search/files/108880373/Taha_S_Kappa.pdf}},
year = {{2021}},
}