Immuno-modulatory functions of CD1d-restricted natural killer T cells

Abstract

This thesis focuses on a small population of non-conventional T lymphocytes, called natural killer T (NKT) cells. NKT cells have many unique features; such as recognition of glycolipids presented by CD1d, expression of NK receptors and rapid production of large amounts of cytokines, such as IL-4 and IFN-gamma,?upon activation. This early and robust cytokine burst is believed to give NKT cells the capacity to act as a link between innate and adaptive immunity. NKT cells are involved in a cohort of diverse immunological situations, including immune responses to tumors, pathogens, and autoimmunity, where both protective and detrimental roles have been described. In order to learn more about what genes are important for the characteristic features of NKT cells in general and for NKT cell subset in particular, we performed microarray experiments, thus studying the expression of all genes in two distinct NKT cell subsets compared to a control T cell population. We defined a gene expression profile shared by NKT cells, as well as gene profiles that were unique to the individual subsets. The common NKT cell gene expression profile suggested that NKT cells were predetermined for performing inflammatory and cytotoxic actions in non-lymphoid tissues such as gut and lung, while sharing many similarities with NK cells in activation and function. The subset unique gene profiles implied that while one subset appeared to be firmly associated with Th1-type reactions, the other subset had an enhanced potential for cytotox and for inducing Th2-associated immune responses. The NKT cells involvement in inflammatory mediation was confirmed in our last study where we showed that NKT cells were activated and potently produced IFN-gamma during the early phase of Salmonella-infection. Additionally, the infection was observed to skew the cytokine production profile of the NKT cells toward a protective IFN-gamma-dominated profile.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Syftet med min avhandling är att utforska vilken funktionell roll naturliga mördar T (NKT) -celler har, samt vilka gener som är viktiga för dessa celler. NKT-celler utgör en liten men specialiserad undergrupp av T-celler, och är mycket intressanta eftersom att de, trots att de tillhör det specifika immunförsvaret, även har receptorer och egenskaper som är starkt förknippade med det medfödda immunförsvaret. Dessa ger NKT-cellerna förmågan att mycket snabbt producera stora mängder signalsubstanser vilken tros vara viktig för att forma efterföljande immunreaktioner så att dessa utvecklas på ett, för värden, optimalt sätt. En annan ovanlig egenskap är NKT-cellens förmåga att känna igen kroppsegna strukturer. Medan vanliga självreaktiva T-celler inte tillåts att utvecklas eftersom dessa kan orsaka autoimmuna sjukdomar tycks självreaktiva NKT-celler snarare skydda mot uppkomsten av autoimmuna sjukdomar. I motsats till vanliga T-celler som enbart känner igen proteinstrukturer, känner NKT-celler igen strukturer uppbyggda av socker och fett. Detta är fördelaktigt då många patogener omger sig med skyddande höljen bestående av just socker och fett, vilket kan leda till en snabb aktivering av NKT-celler vid infektioner.



Trots att NKT-celler har undersökts i snart tjugo år, så finns det fortfarande ett stort behov av att fördjupa våra kunskaper om denna fascinerande celltyp. I syfte att identifiera nya receptorer och signalmolekyler som är viktiga för NKT-cellers funktion definierade vi en NKT-cellspecifik genprofil genom att göra fullständiga genanalyser på två undergrupper av NKT-celler i jämförelse med vanliga T-celler (artikel I). Genprofilen indikerar att NKT celler har främst inflammatoriska effekter och har kapaciteten att direkt döda skadade eller sjuka celler i kroppen, samt verkar utföra sina funktioner ute i kroppens vävnader snarare än i lymfsystemet. Denna genprofil ska användas för att vidare undersöka vilka signaleringsvägar, migrationsmönster och funktioner som är avgörande för NKT-cellers roll i immunförsvaret.



NKT-celler har visats ha viktiga men mycket olika roller i flertalet immunreaktioner mot cancer, autoimmuna sjukdomar, virus och bakterier. Hur samma cellpopulation kan ha så många olika roller är ännu inte känt men NKT-celler har visats bestå av flera undergrupper vilket kan vara del av förklaringen. Under de senaste åren har olika undergrupper observerats utföra skilda funktioner men vilka receptorer och proteiner som medför denna skillnad i funktion är bara delvis känt. Därför, i samband med att fullständiga genanalyser gjordes på de två olika NKT-cellsundergrupperna, definierades även de genprofiler som var unika för dessa undergrupper (artikel II) i syfte att öka kunskapen om funktionella skillnader mellan undergrupperna. Genprofilerna indikerar att den ena undergruppen hade en ökad kapacitet att döda omgivande celler samt utsöndra reglerande signalsubstanser medan den andra hade mer uttalade inflammatoriska drag.



I sista projektet undersöktes NKT-cellernas roll i en infektionsmodell. Immunsvaren som genereras vid en Salmonella-infektion är generellt väl studerade. Trots detta är NKT-cellernas roll mycket otydligt definierad så vi valde att undersöka vilken effekt NKT-celler hade på immunsvaret mot en Salmonella-infektion. Intressant nog fann vi att infektionen påverkade sammansättningen av de signalsubstanser som utsöndrades av NKT-cellerna. Vi visade att NKT-cellerna aktiverades kraftfullt under ett tidigt stadium av infektionen var på de snabbt producerade den typ av signalsubstanser som är viktiga för att framgångsrikt bekämpa Salmonella-infektioner. Infektionsmodellen som användes var dödlig och därför var det inte oväntat att trots den starka aktiveringen av NKT-celler så kunde ingen tydlig påverkan på bakterienivåer eller närvaron av övriga immunceller observeras (artikel III). Ytterligare undersökningar behövs för att vidare karaktärisera NKT-cellernas roll vid Salmonella-infektioner.



Immunförsvaret är imponerande i sin komplexitet vilket gör det mycket svårt att förutse och förstå vilka immunkomponenter som är viktiga i den mångfald av sjukdomar som finns i vår vardag. I en tid då mycket fokus läggs på forskning kopplat till direkt applicerbarhet på kliniken blir det extra vikigt att bibehålla kvaliteten på vår grundforskning. Grundforskning med syfte att kompromisslöst öka kunskapen om grundläggande cellulära och molekylära immunologiska interaktioner utgör förutsättningen för att i framtiden kunna skapa innovativa och effektiva behandlingar. Vårt mål med denna studie är därför att bidra med ytterligare detaljkunskaper om NKT-celler som i framtiden kan bidra till att vi på ett bättre sätt kan kontrollera och styra vårt immunförsvar vid sjukdomar och skador.

• author: Berntman, Emma
• supervisor: Susanna Cardell
• opponent: Associate professor Quiding-Jarbrink, Marianne, Göteborg University
• organization: Immunology (research group)
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine
• keywords: transplantation, Immunologi, serologi, serology, Immunology, Medicin (människa och djur), Medicine (human and vertebrates), microarray, gene expression signature, infection, Salmonella, CD1d, NKT cells
• pages: 170 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Sölvegatan 19, Lund, Sweden
• defense date: 2006-09-14 09:00:00
• ISBN: 91-628-6927-2
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Emma Berntman, Martin Stenström, Emma Smith, Julia Rolf, Robert Månsson, Mikael Sigvardsson and Susanna L Cardell. . Gene expression signature of CD1d-restricted natural killer (NK) T cells. (manuscript); Emma Berntman, Julia Rolf, Hanna Stenstad, Martin Stenström, William Agace, Mikael Sigvardsson and Susanna L Cardell. . Molecular profiling of functionally distinct CD1d-restricted natural killer (NK) T cell subsets. (manuscript); Emma Berntman, Julia Rolf, Cecilia Johansson, Per Anderson and Susanna L Cardell. 2005. The role of CD1d-restricted NK T lymphocytes in the immune response to oral infection with Salmonella Typhimurium. Eur. J. Immunol., vol 35 pp 2100-2109.
• id: 2f9c993e-ec27-42cf-80c1-f01a346597b9 (old id 547090)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:17:37
• date last changed: 2018-11-21 20:33:41