Radiotherapy in a FLASH : Towards clinical translation of ultra-high dose rate electron therapy

Abstract

FLASH radiotherapy (FLASH-RT) is a promising new approach to radiotherapy that has the potential to transform the field. By administering radiation at ultra-high dose rates (UHDR) on a millisecond timescale, FLASH-RT may increase normal tissue tolerance compared to conventional radiotherapy while maintaining the anti-tumoral effect. However, the short treatment times present unique physical and technical challenges that must be resolved to ensure safe clinical implementation. The overall aim of this thesis was to address some of these challenges and promote the clinical translation of electron FLASH-RT. Specifically, the studies included in this thesis aimed to develop, establish, and evaluate tools and procedures to measure, plan, and deliver the UHDR electron beam of a modified clinical linear accelerator.

In conventional radiotherapy, transmission chambers are used for beam monitoring during treatment delivery. In the first part of this thesis, we showed that the charge collection efficiency of the accelerator’s built-in transmission chamber decreases substantially as the dose-per-pulse (DPP) increases. However, we also demonstrated that this issue could be overcome and that the operating range of the chamber could be extended up to the ultra-high DPP regime by adjusting its position, design, and operation. Our results suggest that a transmission chamber-based monitoring approach might also be employed in UHDR electron beams, which would make the procedure for FLASH-RT delivery similar to conventional delivery.

In the second part of this thesis, we established and evaluated dosimetric procedures for preclinical and clinical UHDR irradiations. Accurate delivery of the desired dose is critical to enable robust radiobiological studies that can help identify the biological mechanisms underlying the sparing effect of FLASH-RT and provide guidance in selecting beam parameters to test in clinical studies. We also demonstrated the feasibility of FLASH-RT in a clinical setting by initiating treatments of veterinary patients and conducting a dose-escalation trial in canine patients with spontaneously developed tumours. Finally, we also investigated a passive intensity-modulation technique with the aim of reducing the risk of radiation-induced side effects resulting from heterogeneous dose distributions in upcoming clinical trials. Our findings indicate that this technique, which is compatible with FLASH-RT delivery, can enhance the homogeneity of the dose distribution compared to utilizing an open electron beam.

In the work included in this thesis, we established and evaluated tools and procedures to enable accurate UHDR delivery in a preclinical and clinical setting, which is crucial for a safe path towards clinical translation of FLASH-RT.

Abstract (Swedish)

Ungefär hälften av alla cancerpatienter genomgår strålbehandling, antingen som en enskild behandling eller i kombination med kirurgi och/eller medicinsk behandling. Vid strålbehandling används högenergetisk joniserande strålning för att bekämpa cancerceller. Strålningen orsakar skador på tumörcellernas DNA, men kan även skada friska celler. För att uppnå bästa möjliga behandlingseffekt med minsta möjliga biverkningar har forskning inom strålbehandling under flera decennier framgångsrikt eftersträvat två nyckelprinciper för att minimera stråldosen till frisk vävnad. Genom att dela upp behandlingen i flera fraktioner och krympa strålfältets marginaler kring tumören kan modern strålbehandling i många fall eliminera tumörer utan att orsaka oacceptabla biverkningar. Det finns dock fall där den stråldos som kan levereras till tumören begränsas av biverkningar som försämrar patientens livskvalitet.

För att ytterligare minska biverkningar kan det krävas nya innovativa strategier som kan utnyttja den radiobiologiska skillnaden mellan tumör och frisk vävnad.
En sådan strategi är FLASH strålbehandling där stråldosen levereras med en ultra-hög doshastighet under bråkdelen av en sekund (ca 1000 gånger högre intensitet än vid vanlig strålbehandling). Den korta behandlingstiden skulle kunna minska effekten av patientrörelser under behandlingen, såsom andning, och därmed möjliggöra användning av snävare marginaler kring rörliga tumörer. Detta skulle resultera i en mer konform behandling med mindre frisk vävnad exponerad för höga stråldoser, vilket i sin tur skulle minska risken för strålningsinducerade biverkningar. Utöver detta har experimentella studier visat att denna typ av strålleverans under vissa förhållanden kan öka toleransen i den friska vävnaden med 10-50% jämfört med strålbehandling med konventionella doshastigheter utan att tumöreffekten påverkas.

FLASH har öppnat dörren för en ny strategi inom strålbehandling med potential att förbättra vården för cancerpatienter. Den korta strålleveransen kommer dock med unika fysikaliska och tekniska utmaningar som behöver lösas för att FLASH strålbehandling ska kunna implementeras och användas för patientbehandlingar i kliniken. Det övergripande syftet med denna avhandling var att adressera några av dessa utmaningar och främja den kliniska translationen av FLASH strålbehandling med elektroner. Mer specifikt syftade studierna i denna avhandling till att utveckla och utvärdera verktyg och procedurer anpassade för att mäta, planera och leverera den intensiva strålningen. Studierna är centrerade kring en klinisk linjäraccelerator som modifierats för att kunna leverera elektroner med ultra-höga doshastigheter.

Vid konventionell strålbehandling används vanligtvis en så kallad transmissions-kammare för att monitorera strålleveransen. Strålningen växelverkar med luften i kammaren och producerar joner som samlas in och kan korreleras till den levererade dosen i en referensgeometri. Transmissions-kammarens insamlingseffektivitet har dock visat sig försämras avsevärt när de exponeras för strålning med ultra-höga doshastigheter, vilket påverkar dess funktion. I avhandlingens första två studier demonstrerade vi hur detta problem kan hanteras och delvis övervinnas genom att justera transmissions-kammarens placering, elektrodavstånd och pålagda spänning.

I den tredje och fjärde studien etablerade vi dosimetriska procedurer för bestrålning med ultra-höga doshastigheter vid experimentella och veterinärkliniska försök. Noggranna dosimetriska procedurer vid experimentell bestrålning är kritiska för att kunna utföra högkvalitativa radiobiologiska studier som kan hjälpa oss att förstå de biologiska mekanismerna som ligger bakom den sparande effekten som observerats vid ultra-höga doshastigheter och vägleda oss i valet av leveransparametrar att testa i kliniska studier. I den fjärde studien demonstrerade vi även genomförbarheten av klinisk FLASH strålbehandling i form av en doseskaleringsstudie med veterinära hundpatienter med spontant utvecklade tumörer.
Vid dagens strålbehandling moduleras strålens intensitet under behandlingen för att skapa en jämn och konform dos till tumören. På grund av den korta behandlingstiden vid FLASH strålbehandling kan inte nuvarande intensitetsmodulerande teknik med rörliga delar användas. I den femte studien utvärderade vi potentialen av en alternativ teknik där strålens intensitet moduleras med passiva metallstift som blockerar delar av strålen i ett optimerat mönster. Förhoppningen är att använda denna metod i framtida kliniska försök för att minska risken för strålningsinducerade biverkningar orsakade av en ojämn fördelningen av dosen.

I studierna inkluderade i denna avhandling etablerade och utvärderade vi verktyg och procedurer för noggrann leverans av strålning med ultra-höga dosrater, både vid experimentella och kliniska försök, vilket är kritiskt för att säkra en klinisk translation av FLASH strålbehandling.

• author: Konradsson, Elise
• supervisor: Crister Ceberg; Kristoffer Petersson; Henrietta Nittby
• opponent: PhD, Professor Pogue, Brian, Department of Medical Physics, Wisconsin Institutes for Medical Research, Madison, USA.
• organization: Medical Radiation Physics, Lund; Radiotherapy Physics (research group)
• publishing date: 2023-05-12
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Natural Sciences
• keywords: Radiotherapy, Dosimetry, Ultra-high dose rate, Electron therapy, FLASH, Fysicumarkivet A:2023:Konradsson
• pages: 138 pages
• defense location: Torsten Landberg-salen, Strålbehandlingen Plan 3, Klinikgatan 5, Lund.
• defense date: 2023-06-09 09:00:00
• ISBN: 978-91-8039-666-0
• ISBN: 978-91-8039-665-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 341e4407-814e-4309-bc3a-3ce2ef2b86fa
• date added to LUP: 2023-05-03 20:48:04
• date last changed: 2023-05-30 15:20:50