Risk factors for bone fragility and fracture in postmenopausal women

Abstract

The aim of this thesis was to evaluate risk factors for bone fragility and fractures in postmenopausal women in a long-term perspective. The study period spanned from the age of 48 to age 82 and is thus unique in its length. The studied sample was homogeneous and consisted of 390 north European women from a population-based cohort. At the start of the study, general health and lifestyle parameters were noted and bone measurements of the distal forearm were done by single-photon absorptiometry. The women who were still premenopausal were invited to enter a prospective perimenopausal study, and were followed through their natural menopausal transition by continuous endocrinological and bone measurements. Age at menopause could thus be determined exactly according to the criteria established by the World Health Organization (WHO). Bone measurements were done on average every second year during the first twenty years. At age 72, all women still remaining from the original cohort were invited to participate in a follow-up measurement, which was repeated at age 77. During the entire follow-up period, incident fractures were registered through repeated searches in hospital archives and databases, and mortality was registered through correspondence with the national population registers.

Our studies found that menopause before age 47 is a risk factor for osteoporosis, fragility fracture and mortality also in a long-term perspective. When the 390 women were dichotomised into categories of women with menopause before and after the age of 47, we found that the risk was significantly increased in the women with early menopause. When a list of other known risk factors were taken into account, menopause before age 47 remained an independent risk factor for mortality, but not for fracture. Only low BMD predicted fracture risk independently, indicating that the predictability of early menopause is mediated by other factors, chiefly low BMD. As regards mortality risk, early menopause could either be the causal factor itself, or a result of complex underlying circumstances that lead to both early menopause and mortality. We therefore recommend women with early menopause to obtain advice on lifestyle and consider having their bone mass measured during the first decade after menopause.

The effects of physical activity were studied in 112 women who were followed through their menopause with repeated SPA measurements for 25 years on. The women reported their level of everyday general moderate physical activity during the follow-up period in questionnaires, and were dichotomised according to a cut-off value of 30 minutes per day. The physically active women had a significantly lower rate of annual bone loss than the inactive women, and higher bone mineral content at study end (age 77). The results remained after adjustment for age at menopause and postmenopausal oestrogen levels, and there were no significant group differences in lifestyle, diseases or medication. These results suggest that physical activity could be a useful strategy for postmenopausal women to reduce the risk of bone fragility.

In 81 women who were followed through their menopause and participated in the repeated bone measurements, changes in bone mass and bone structure were evaluated in different time phases after menopause. During the first eight years after menopause, there was an oestrogen-related annual bone loss of 2%, followed by an age-dependent bone loss of 1% per year until study end (on average 24 years post-menopause). This was partially compensated by an annual increase in periosteal width of 1% during the first eight years, whereas during the rest of the study period, no periosteal expansion was found. These results could not be associated with fracture risk, but indicate that bone strength is partially preserved in the early postmenopausal period, by the increased bone width which counteracts the rapid bone loss.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Benskörhet (osteoporos) är ett tillstånd som definieras av låg benmassa och ökar med stigande ålder. Osteoporos är idag en av de stora folksjukdomarna och man räknar med att en tiondel av alla män och en fjärdedel av alla kvinnor i Sverige drabbas. Tillståndet är i sig symptomfritt men ökar risken att råka ut för ett benbrott (fraktur) redan vid lättare fall. Frakturer i handled, fotled, höftled, bäcken och ryggkotor är typiskt förknippade med osteoporos och uppgår i antal till ca 70 000 per år i Sverige. Förutom det personliga lidandet är också den ekonomiska kostnaden kännbar för samhället. Mest drabbande för både patient och samhälle är höftfrakturen, som har beräknats uppta 3 % av sjukvårdens resurser. Sammantaget gör detta att osteoporos är ett högaktivt forskningsområde, då incitamenten att finna metoder att bromsa och mildra utvecklingen av benskörhet är starka.

En mängd riskfaktorer för benskörhet och benbrott har identifierats. Rökning, viktnedgång, en stillasittande livsföring och vissa läkemedel såsom kortison är några sådana riskfaktorer. En stark orsak till att benskörhet är så mycket vanligare hos kvinnor än hos män är de sänkta hormonnivåerna i kvinnokroppen som klimakteriet medför. Klimakteriet (menopausen) markerar att kvinnans äggstockar slutar att producera östrogen, vilket utöver upphörda menstruationer innebär stora genomgripande förändringar för kvinnokroppen. Ett av de organ som påverkas mest av de sjunkande östrogenhalterna är skelettet. Det är väl belagt i vetenskapliga studier att en tidig menopaus innebär ökad risk att drabbas av benskörhet och frakturer. Eftersom antalet faktorer som påverkar risken för benskörhet och frakturer kan antas öka med stigande ålder, är det dock ovisst hur länge effekten av en tidig menopaus varar. Detta har inte kunnat besvaras i de studier som gjorts på ämnet, då de antingen haft för kort uppföljningstid eller varit så kallade tvärsnittsstudier, d.v.s. analyserat vid endast ett tillfälle och inte över tid.

Studien som ligger till grund för den här avhandlingen startade 1977 som ett samarbete mellan kvinnokliniken och ortopediska kliniken på dåvarande Malmö Allmänna Sjukhus, MAS. 390 kvinnor som samtliga var födda 1929 fick vid studiestart genomgå benmätning i handleden och lämna uppgifter om hälsa och livsstil. De kvinnor som ännu inte genomgått klimakteriet erbjöds att delta i en prospektiv studie (framåtblickande över tid) för att följas genom sin menopaus med upprepade hormon- och benmätningar. Kvinnornas menopausålder kunde därmed bestämmas exakt, enligt de kriterier som satts upp av FN:s världshälsoorgan WHO. Initialt utfördes benmätningar vartannat år vilket sedermera glesades ut. Den sista mätningen genomfördes vid 77 års ålder och vid 82 års ålder registrerades frakturer och dödstal genom databassökningar.

Benmätningarna utfördes med metoden SPA (single-photon absorptiometry) som idag är en föråldrad teknik men som har fördelen att utöver benets täthet kunna mäta också benets och märghålans vidd. Skelettets hållfasthet mot fraktur beror nämligen inte bara på benets täthet utan också på dess storlek och inre mikroskopiska struktur.

Syftet med denna avhandling var att studera och identifiera riskfaktorer för osteoporos och frakturer hos kvinnor som passerat menopaus. Uppföljningstiden på 34 år gör studien unik i sitt slag, liksom att vi kunnat bestämma datum för menopaus exakt och använda detta som utgångspunkt för våra longitudinella mätningar. Detta innebar att vi kunnat utvärdera riskfaktorer och förändringar i skelettet specifikt i förhållande till menopausen.

I det första delarbetet i avhandlingen delades de studerade 390 kvinnorna in i två grupper: en grupp bestående av de 61 kvinnor som genomgick menopaus före 47 års ålder, och en grupp på 329 kvinnor med menopaus vid 47 års ålder eller senare. Vi jämförde sedan bentätheten vid 77 års ålder, och frakturer och dödstal fram till 82 års ålder. Den statistiska analysen visade att förekomsten av både osteoporos, frakturer och förtidig död var signifikant högre i gruppen med tidig menopaus. Detta är den första studie som visat att tidig menopaus medför en ökad risk så länge som fram till 82 års ålder. Kvinnor med tidig menopaus bör därför identifieras tidigt för att kunna ges livsstilsrekommendationer och vid behov genomgå bentäthetsmätningar.

I det andra delarbetet studerades 112 kvinnor avseende betydelsen av fysisk aktivitet. Kvinnorna fick i enkäter redovisa hur mycket regelbunden vardaglig motion i form av promenader, trädgårdsarbete, schemalagd träning etc. de haft under hela uppföljningstiden. De delades sedan in i två grupper enligt ett gränsvärde på 30 minuters fysisk aktivitet per dag, vilket är den miniminivå som använts i amerikanska folkhälsorekommendationer. Den årliga benförlusten beräknades sedan mellan menopaus och 77 års ålder, och som väntat minskade bentätheten i bägge grupper. Minskningen var dock signifikant mindre hos de 91 kvinnor som var fysiskt aktiva, och bentätheten vid 77 års ålder var också signifikant högre än i den inaktiva gruppen. Dessa skillnader kvarstod efter att man justerat för andra faktorer såsom ålder vid menopaus, östrogennivåer mm. Resultaten antyder att en livsstil med regelbunden måttlig fysisk aktivitet kan rekommenderas som en metod att bibehålla benmassa.

I det tredje delarbetet mättes förändringar i bentäthet och benstorlek i olika tidsperioder efter menopaus. Det är känt sedan tidigare att menopausen följs av en fas med snabb östrogen-beroende förlust i bentäthet, följd av en konstant, lägre grad av åldersrelaterad benförlust under återstoden av livet. Parallellt med benförlusten sker en ökning av benvidden som i viss mån bevarar benets hållfasthet och styrka. I den här studien studerades 81 kvinnor från menopaus och 24 år framåt. Vi fann att bentätheten minskade med 2 % under de första åtta åren efter menopaus, och därefter med 1 % årligen fram till studiens slut med 76 års ålder. Vidare såg vi att benstorleken ökade med 1 % under de första åtta åren, varefter det inte skedde någon ytterligare ökning av benstorleken. Förlusten i bentäthet korrelerade i viss mån med östrogennivåerna efter menopaus, till skillnad från förändringen i benvidd. Resultaten stödjer hypotesen att ökning av benvidden kan vara en mekanism som avseende benstyrkan kompenserar förlusten i bentäthet under det första decenniet efter menopaus, men inte därefter.

Det fjärde delarbetet är en fördjupning av det första delarbetet. Utöver tidig menopaus inkluderade vi nu ett flertal kända riskfaktorer för osteoporos och fraktur som noterades vid 48 års ålder, och utvärderade vilka som kunde förutspå risken för fraktur eller död under uppföljningstiden. När vi tog med dessa registrerade faktorer i beräkningen fann vi att det endast var låg bentäthet vid 48 års ålder som ensamt kunde förutspå fraktur. Menopaus före 47 års ålder medförde inte en ökad risk oberoende av andra faktorer. Däremot medförde både rökning och menopaus före 47 år oberoende av andra faktorer en signifikant ökad risk att dö under uppföljningstiden. Resultaten kan tolkas på olika sätt. Menopaus före 47 år kan vara associerat med fraktur via andra faktorer som är förknippade med tidig menopaus. En annan förklaring kan vara att det finns en bakomliggande, oidentifierad grundorsak till både tidig menopaus och ökad frakturrisk. På så sätt blir menopaus före 47 år en indikator och inte en grundorsak. Samma resonemang gäller för risken att dö under uppföljningstiden. Menopaus före 47 år kan vara orsaken till ökad dödlighet, eller vara följd av bakomliggande omständigheter som orsakar både tidig menopaus och ökad dödlighet.

• author: Svejme, Ola
• supervisor: Magnus Karlsson; Henrik Ahlborg
• opponent: associate professor Pernow, Ylva, Institutionen för molekylär medicin och kirurgi / Dept of Molecular Medicine and Surgery, Karolinska Institutet, Stockholm
• organization: Orthopedics - Clinical and Molecular Osteoporosis Research (research group)
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Orthopedics
• keywords: Bone Fragility, Fracture, Osteoporosis, Bone Mineral Density (BMD), Menopause, Physical activity, Bone Strength, Bone Size, Bone Densitometry
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2013:36
• pages: 95 pages
• defense location: Medicinklinikens Aula, IngaMarie Nilssons gata 46, Skånes Universitetssjukhus, Malmö
• defense date: 2013-04-19 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87449-06-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 7cdc4031-5a6c-4730-b919-b27327a96f14 (old id 3630245)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:04:56
• date last changed: 2019-05-22 00:34:06