Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Enterobacteriaceae: Epidemiology, Risk Factors, and Duration of Carriage

Abstract

In human medicine, the most important family of bacteria is Enterobacteriaceae, which includes genera and species that cause well-defined diseases and also nosocomial infections. These bacteria can give rise to numerous infections such as septicaemia and urinary tract infections. It is important to combat these infections with effective antibiotics, because many of them are associated with high mortality rates if left untreated. In infections with ESBL-producing bacteria in low-endemic countries, the initial empirical antibiotic treatment will probably be ineffective and thus lead to higher mortality if the infection is severe. Therefore, it is important to identify patients that are at risk of such infections and also to avoid spreading the bacteria.

The present research aimed to determine the cause of the rapid increase in ESBL-producing Enterobacteriaceae in patients in our hospital and our community. Our initial results clearly demonstrated that huge numbers of ESBL-positive faecal samples were collected from patients who contracted travellers’ diarrhoea after visiting high-risk areas. Twenty-four percent of patients with travellers’ diarrhoea were colonized with ESBL-producing. Strains of ESBL-producing E. coli were especially common in patients who visited Egypt (50%) and India (78.5%). Follow-up of the same cohort (Paper III) regarding duration of colonization with ESBL-producing E. coli showed that 10/41 patients were positive for such bacteria after 3–8 months, although four of the 10 carried a different strain than the one initially identified. After three years, 4/41 patients still harboured ESBL-producing E. coli, although one of those four carried two new strains. This immense impact of travelling on faecal carriage is noteworthy, especially considering that global travel is still increasing at the rate of almost a billion passengers annually.

The total prevalence of faecal carriage of ESBL-producing bacteria in the study population (Paper II) was 1.9% in 2008 and 5.0% in 2010. The prevalence increased from 1.8% to 6.8% among hospitalized participants and from 2.1% to 3.0% among patients in primary care. These observations distinctly demonstrate that ESBL-producing bacteria represent an emerging problem in the community, particularly in hospitals. The findings also concur with our results suggesting that hospitalization longer than one month, especially in a surgical ward, constitutes a risk for infection with ESBL-producing E. coli (Paper V). Despite lack of evidence of patient-to-patient transmission in our hospital, the described findings highlight the need for good infection control and, when indicated, narrow and rational antibiotic therapy to lower the selective pressure.

We are among the first to study possible occurrence of ESBL-producing Enterobacteriaceae in food in Sweden (Paper V). We found no such bacteria in either domestic or imported foods. However, significantly more Enterobacteriaceae were detected in lettuce than in air-dried/cured meat products.

The rapid increase and spread of the carbapenem-resistant NDM-1-producing Enterobacteriaceae, especially in India and the Middle East, plainly illustrates that the current antibiotic situation is very precarious, and that it is essential to continue development of new antibiotics. The most important factor in this context is probably the need for establishing well-functioning sewage systems in large parts of the world (primarily Asia and Africa). Ensuring that people in developing countries have access to fresh food and water without the risk of faecal contamination would solve many problems.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bland infektionssjukdomarna är Enterobacteriaceae den viktigaste gruppen av bakterier. Den kan orsaka ett flertal olika infektioner så som blodförgiftning, urinvägsinfektion, hjärnhinneinflammation, bukhinneinflammation, gallvägsinfektioner, lunginflammation och diarrésjukdomar. Den vanligaste orsaken till blodförgiftning är bakterier som har kommit in i blodet från urinvägarna (så kallad urosepsis) och de orsakas vanligen av bakterier från gruppen Enterobacteriaceae (t.ex. E.coli och K.pneumoniae). Det är viktigt att behandla dessa infektioner med effektiv antibiotika för ett flertal av dessa infektioner är dödliga om de inte behandlas.



Det är mycket troligt att både de flesta antibiotika och de flesta resistensmekanismer har utvecklats under miljontals år som en följd av konkurrensen mellan mikroorganismer i jord, växter och i haven. Antibiotika och olika resistensmekanismer är en del av den ständiga kampen och konkurrensen mellan arter för att kunna dominera en ekologisk nisch.



De mest använda och effektiva antibiotika är sprunget ur Alexander Flemings upptäckt penicillin och kallas för betalaktamantibiotika. Utanför Cagliari i Italien isolerade Brotzu fram en svamp, Cephalosporium acremonium, från havsvatten nära ett avlopp 1945 när han studerade ett utbrott av tyfus. Ur denna svamp kunde sedan Chain och Abraham i England extrahera fram den första cefalosporinantibiotika, cefalosporin C. Cefalosporinerna har visat sig vara mycket effektiva i behandlingen av många olika sorters infektioner allt från livshotande infektioner som hjärnhinneinflammationer och blodförgiftningar till lindriga urinvägsinfektioner och övre luftvägsinfektioner orsakade av gramnegativa eller grampositiva bakterier.



I början av 1980 talet kom den tredje generationens cefalosporiner som sågs som ett genombrott i kampen mot betalaktamaserna (enzymer som bryter ned antibiotika). Redan 1983 kom tyvärr den första rapporten om enzymer som kunde hydrolysera (bryta ned) även dessa antibiotika. Enzymerna var genetiskt mycket snarlika (skiljer 1-4 mutationer) några av de betalaktamaser som hade upptäckts på 1960-talet ( SHV-1, TEM-1 och 2) och benämndes Extended-Spectrum beta-lactamases (ESBL). ESBL definieras vanligen som betalaktamaser som kan hydrolysera första, andra och tredje generationens cefalosporiner, penicilliner samt aztreonam, men som kan inhiberas av klavulansyra in vitro.



Frekvensen av Enterobacteriaceae med ESBL har ökat kraftigt under de senaste åren. Från att 2004 varit ett relativt okänt begrepp har patientfallen med ESBL-producerande Enterobacteriaceae blivit allt fler. Hos E.coli och K.pneumoniae som förvärvat ESBL finner man framförallt enzymerna ur klassen CTX-M (CefoTaXimase München). Endast i Skåne har vi över tusen vårddygn varje år p.g.a. ESBL producerande-bakterier. Många av ESBL-producerande Enterobacteriaceae är även resistenta mot andra antibiotika såsom kinoloner och aminoglykosider. Detta leder till stora behandlingssvårigheter. Konsekvenserna av den ökade resistensen orsakar att patienter får felaktig antibiotikabehandling, med ökad mortalitet som följd och även ökade kostnader samt behov av fler isoleringsrum. Det enda effektiva empiriska preparatet som har effekt på ESBL-producerande Enterobacteriaceae är karbapenemer. Ökad användning av karbapenemer kommer med all säkerhet att leda till ökad karbapenemresistens hos andra bakterier (exempelvis Pseudomonas aeruginosa). Man har även de senaste åren noterat en spridning sista året av karbapenemresistenta Enterobacteriaceae från Indien.Därför är det viktigt att klargöra vilka riskfaktorer som finns dels för att man bättre skall kunna ge rätt behandling från början, dels för att förstå epidemiologin av betalaktamaser. Därigenom ökar chanserna att kunna förutspå hur nya betalaktamaser (som exempelvis NDM-1) kan komma att spridas globalt.

Antibiotikaförskrivningen i Sverige är låg med internationella mått mätt. Däremot har inte

antibiotikaföreskrivning i andra delar av världen (t ex södra delen av Europa och Sydostasien) varit lika välreglerad. Där har man sedan flera år haft en mer uttalad antibiotikaresistens och också ökad förekomst av Enterobacteriaceae med ESBL. Man har kunnat visa i studier att upp till 60 % av E.coli och K.pneumoniae isolaten har haft ESBL i Indien och Mellanöstern.



I två av våra studier har vi tittat på prevalensen av ESBL-producerande tarmbakterier hos patienter som har sökt med diarréer efter utlandsresor (turistdiarréer). Vi fann överraskande höga siffror hos de patienter som hade vistats utanför Europa (36 %) jämfört de som vistats inom Europa (3%). Värst drabbade blev de som hade åkt till Mellanöstern (50 %) och Indien (11 av 14 patienter). Vi följde den här gruppen och fann att frekvensen med tarmbakterier med ESBL avtog med tiden, till ca 25 % som var positiva efter 3-8 månader och till ca 10 % efter tre år.



I vår andra studie undersökte vi hur vanliga ESBL-producerande bakterier är på olika sjukhusavdelningar jämfört med hur vanliga de är ute i samhället. Hos relativt friska personer från vårdcentraler mellan år 2008 till 2010. Vi tog faecesprover på 427 personer. Vi fann att prevalensen 2008 var 2,1 % (2/96) hos de relativt friska individerna och 1,8 % (2/117) hos sjukhuspatienterna. År 2010 hade antalet personer med ESBL-producerande bakterier ökat till 3 % (3/100) bland de relativt friska invånarna och till 6,8 % (8/118) bland sjukhuspatienterna. Detta var en snabbare ökning än vad vi hade förväntat även om den inte var signifikant.



För att ta reda på om importerade livsmedel från Medelhavsområdet kunde utgöra en reservoar och en spridningskälla för ESBL-producerande bakterier så tog vi 419 prover på olika livsmedelsprodukter varav 385 var från Medelhavsområdet och 34 av inhemskt ursprung. Vi analyserade även 99 E.coli stammar tagna från svenskt nötkött samt 94 E.coli-stammar från ett svenskt livsmedelstestlaboratorium. Vi hittade Enterobacteriaceae i 349 av 419 livsmedelsprover. I de flesta av dessa prover växte även gramnegativa miljöbakterier. Vi hittade inga ESBL-producerande bakterier, däremot fann vi som ett bifynd att lufttorkade livsmedel innehöll signifikant färre Enterobacteriacae än sallader och grönsaker. Denna studie stödjer inte teorin att importerat livsmedel bidrar till spridningen av ESBL-producerande bakterier.



I vår sista studie tog vi två åldersmatchade grupper där ena gruppen hade konstaterad ESBL-producerande E.coli och den andra gruppen hade E.coli utan ESBL-produktion från odlingar av urin eller blod. Vi fann 109 patienter i vardera grupp under januari till oktober 2008. Ungefär lika många svarade på enkäten i båda grupperna (kring 50 %). De med ESBL-producerande E.coli hade signifikant oftare (p <0.05) rest i riskområden (Asien och Mellanöstern). Vi fann också att de som hade E.coli med ESBL-produktion signifikant oftare (p<0,04) hade vistats på sjukhus senaste året och framför allt vistats på sjukhus under längre tid, > 1 månad (p=0.01), jämfört med kontrollgruppen.



För att tackla de problem som den ökade förekomsten av ESBL-producerande tarmbakterier innebär måste man säkra god hygien på sjukhus och vårdinrättningar. Dessutom måste man bara förskriva antibiotika till dem som behöver det. Vidare måste vid misstanke om att en svårt sjuk patient är infekterad av en ESBL-producerande tarmbakterie ge antibiotika täckning för denna bakterie så att patienten inte löper ökad risk att dö. De patienter som bör få bredare antibiotikabehandling är de patienter med känt ESBL-bärarskap, en resehistorik (åtminstone sista halvåret) till Asien, Afrika eller till Mellanöstern och de som har vårdats på sjukhus i mer än en månads tid, särskilt om de har fått flera antibiotika behandlingar.



Då karbapenemer är vår sista effektiva antibiotika mot dessa resistenta bakterier är den mycket snabba spridningen och ökningen av karbapenemresistenta tarmbakterier (Enterobacteriaceae med NDM-1) från de befolkningstäta områdena på den Indiska subkontinenten djupt oroväckande. Konsekvensen av spridningen kommer att leda till en betydande mortalitetsökning i svåra infektioner!

Lösningen på de resistenta bakterierna är inte bara att framställa nya antibiotika. Man måste också komma åt roten till det onda annars kommer vi att förlora nästa antibiotikageneration också. Därför måste man ordna så att utvecklingsländer och länder i Asien och Afrika får tillgång till friskt vatten och livsmedel samt välfungerande avloppssystem.

• author: Tham, Johan
• supervisor: Inga Odenholt; Mats Walder; Eva Melander
• opponent: Hanberger, Håkan, Institutionen för klinisk och experimentell medicin, Linköpings Universitet, Sweden
• organization: Infectious Diseases Research Unit (research group)
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Infectious Medicine
• keywords: Extended-spectrum beta-lactamase, ESBL, risk factors, resistant bacteria, E. coli, Enterobacteriaceae, antibiotics, food
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2012:65
• pages: 85 pages
• defense location: Kvinnoklinikens föreläsningssal, Jan Waldenströmsgata 47, SUS, Malmö
• defense date: 2012-09-21 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87189-28-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 368c861e-ee69-4fa6-be31-f2aca9b4e258 (old id 3045564)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:21:10
• date last changed: 2023-04-18 20:38:49