Effects of Vagus Nerve Stimulation and Ketogenic Diet on Quality of Life and Changes in EEG and Sleep

Abstract

When anti-epileptic drugs fail, and epilepsy surgery is found unfeasible or ineffective, there remains a group of at least 25% of children with epilepsy in whom seizure control cannot be achieved. Vagus nerve stimulation (VNS) is an adjunctive treatment for medically refractory epilepsy. It is an implantable, multi-programmable pulse generator that delivers current electrical stimulation to the vagus nerve for the purpose of suppressing and reducing the frequency and/or severity of epileptic seizures. Ketogenic diet (KD) is a high fat, low carbohydrate and low protein diet that has been used for childhood therapy resistant epilepsy since the1920s. It was developed to mimic the ketotic state of starvation.



The general aim of this thesis was to evaluate effects of VNS on epileptiform activity, deltapower and sleep characteristics and to correlate these to clinical aspects on behaviour, mood and QOL in children with therapy resistant epilepsy. Initially, and after three and nine months of VNS-treatment, 15 children were investigated. Sleep characteristics and clinical correlations were also evaluated after 3 and 12 months in 18 children with KD. A diary of seizure frequency and the National Hospital Seizure Severity Scale (NHS3) were collected.



In the first study (paper I) cognitive functioning was recorded, a Visual Analogue Scale for validating QOL, Child Behaviour Checklist (CBCL) for quantifying behaviour problems, Dodrill Mood Analogue Scale and Birleson Depression Self-Rating Scale were used. Six of fifteen children showed a 50% or more reduction in seizure frequency; one of these became seizure-free. Two children had a 25-50% seizure reduction. Two children showed increased seizure frequency. In 13 of 15 children there was an improvement in NHS3. The parents reported shorter duration of seizure and recovery phase. There were no changes in cognitive functioning. Twelve children showed an improvement in QOL. Eleven of these also improved in seizure severity and mood and 5 also in depressive parameters.



In the second study (paper II) 24 hours ambulatory EEG monitoring for spike detection were used. This study shows that VNS reduces interictal epileptiform discharges (IEDs), especially in rapid eye movements (REM) and slow wave sleep, and the number of electrographic seizures. It also shows a concordance between reduction in IEDs and electrographic seizures. There was no correlation between the extent of improvement in clinical data and the degree of spike reduction.



In the third and forth study (paper III and IV) children with VNS and KD were examined with ambulatory polysomnographic recordings. Sleep parameters, and in VNS, movement times (MTs), used to account for arousals were estimated. Our findings indicate that VNS counteracts known adverse effects of epilepsy on sleep and increases slow wave sleep. This possibly contributes to the reported improvement in wellbeing. We also see an increase in MTs. This arousal effect seems to be of minor importance for QOL and could possibly be related to the antiepileptic mechanisms in VNS. KD decreases night sleep and improves sleep quality. The improvement in sleep quality, with increased REM sleep, seems to contribute to the improvement in QOL.



In the fifth study (paper V) the 24 hours ambulatory EEG monitoring were used to study immediate effects of VNS stimulation on epileptiform activity, arousals and background frequency in EEG. The findings lend no support to earlier studies suggesting immediate VNS stimulation related changes in IEDs och IEIs. There were no VNS stimulation related changes in background EEG frequency despite the significant increase in the number of MTs immediately related to the VNS stimulation periods.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

De flesta barn som insjuknar i epilepsi tillfrisknar eller blir anfallsfria med hjälp av antiepileptisk medicin. Hos drygt en fjärde del av barnen blir epilepsin svårbehandlad och anfallskontroll är svår att uppnå. Dessa barn ska i första hand erbjudas möjlighet till epilepsikirurgisk utredning och behandling. När epilepsikirurgisk behandling inte är möjlig att utföra eller inte gett förväntat resultat finns idag, förutom nya anti-epileptiska mediciner Vagus nerv stimulering och Ketogen kost.



Vagus nerv stimulering är en relativt ny behandlingmetod. En utifrån programmerbar generator levererar elektriska impulser via vagus nerven i syfte att reducera och lindra epileptiska anfall. Vagus nerven står i direkt förbindelse med områden i hjärnan som har betydelse för epilepsi utveckling och anfallsgenerering samt reglering av stämningsläge och sömn. Kost som behandling vid epilepsi är betydligt äldre, och finns beskrivet redan i bibeln. Raphaels målning the Transfiguration of God, är hämtad från Marcus evangeliet, och beskriver bl a hur Jesus botar ett epileptiskt anfall med fasta och böner. Ketogen kost är en fettrik, kolhydrat- och protein- fattig kost som utvecklades redan på 1920-talet till en behandlingsmetod som skulle ersätta fasta.



Målet med denna avhandling var att utvärdera effekter av vagus nerv stimulering på epileptisk aktivitet, elektrisk bakgrunds aktivitet och sömn samt att korrelera dessa med kliniska effekter på anfallsfrekvens, anfallsstyrka, beteende, stämningsläge, livskvalitet och kognition hos barn med svårbehandlad epilepsi, där epilepsikirurgisk behandling inte varit möjlig eller inte givit förväntad effekt. Utvärdering av effekt på sömn och korrelering med kliniska effekter gjordes även på ketogen kost behandling. Initialt och efter tre och nio månader (efter tre och tolv månader vid ketogen kost) undersöktes barnen med ambulatoriskt EEG under 24 timmar för detektion av epileptisk aktivitet och analys av sömn. Vidare undersöktes barnens kognitiva förmåga och föräldrarna fyllde i formulär avseende anfallsfrekvens, anfallsstyrka, beteende, stämningsläge och livskvalitet.



I den första artikeln visar vi att vagus nerv stimulering har god effekt både på anfallsfrekvens, anfallsstyrka och livskvalitet och att det finns en positiv effekt på beteende, stämningsläge och depressions parametrar som ökar med tiden. Effekten på anfallsstyrka och livskvalitet och den positiva effekten på beteende, stämningsläge och depressionsparametrar var inte relaterad till minskningen av epileptiska anfall.



I den andra artikeln utvärderar vi epileptisk aktivitet. Vi visar att den epileptiska aktiviteten minskar generellt och i synnerhet under REM sömn och djupsömn. Även antalet elektrografiska anfall minskar och vi kan visa att det finns en konkordans mellan minskningen av antalet elektrografiska anfall och den totala minskningen av epileptisk aktivitet. Denna effekt på såväl epileptisk aktivitet som på anfallsaktivitet indikerar att vagus nerv stimulering påverkar den epileptiska processen på olika nivåer, dels i form av en antiepileptisk arousal effekt och dels i form av en mer långverkande, neuron modulerande effekt. I en pilotstudie utvärderade vi en automatisk metod att detektera epileptisk aktivitet. Denna visade sig ha en mycket god korrelation med den manuella och användes därför för detektion av epileptisk aktivitet.



I den tredje artikeln analyseras effekterna på sömn vid vagus nerv stimulering. Våra fynd indikerar att vagus nerv stimulering motverkar kända negativa effekter av epilepsi och epileptisk aktivitet på sömn. Dessutom ser vi en stabilisering av sömnarkitekturen med en ökning av djupsömnen, vilket skulle kunna bidra till den förbättrade livskvaliteten som beskrivs.



Vi kan också visa att vagus nerv stimulering har en arousal liknande effekt. Denna effekt förefaller inte påverka välbefinnandet negativt utan istället vara relaterad till den antiepileptiska effekten vid vagus nerv stimulering. Vagus nerven har direkta förbindelser med centrala områden i hjärnan med betydelse för sömnreglering och antiepileptisk arousal effekt. Trots att vi ser omedelbara vagus nerv stimulerings relaterade effekter på arousals ser vi inga omedelbara stimulerings relaterade effekter på epileptisk aktivitet eller elektrisk bakgrunds aktivitet, analyserad med frekvensanalys.



Vid ketogen kost behandling ser vi en minskning av sömnen och en förbättring av sömnkvaliteten framför allt i form av en ökad REM sömn. Vi ser också en signifikant förbättring av anfallsfrekvens, anfallsstyrka, livskvalitet och uppmärksamhet samt en korrelation mellan den ökade REM sömnen och förbättrade livskvaliteten. Den ökade REM sömnen förefaller vara en normalisering av en tidigare onormalt reducerad REM sömn.



Genom att studera och kartlägga de neurofysiologiska effekterna på epileptisk aktivitet, sömn, elektrisk bakgrunds aktivitet samt att utvärdera och korrelera dessa med kliniska effekter på anfallsfrekvens, anfallsstyrka, beteende, stämningsläge, livskvalitet och kognition är det möjligt att få mer information om verkningsmekanismerna inte bara bakom den antiepileptiska effekten utan också bakom positiva och negativa sidoeffekter. Detta skulle kunna ha betydelse för ökade möjligheter att individualisera den antiepileptiska behandlingen.

• author: Hallböök, Tove
• supervisor: Ingmar Rosén
• opponent: MD, PHD, Professor Uvebrandt, Paul, University of Gothenburg, Sweden
• organization: Paediatrics (Lund)
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Pediatrics
• keywords: vagus nerve stimulation, neuropsykologi, Neurologi, neurophysiology, neuropsychology, Neurology, Medicin (människa och djur), Medicine (human and vertebrates), behaviour, attention, ketogenic diet, delta power, slow wave sleep, REM, mood, sleep, quality of life, EEG, seizure frequency, spike detection, children, neurofysiologi, Pediatri, epilepsy, Pediatrics
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2006:70
• pages: 98 pages
• defense location: Sal 1, University Hospital, Lund
• defense date: 2006-05-24 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 91-85481-95-5
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Tove Hallböök, Johan Lundgren, Karin Stjernqvist, Gösta Blennow, Lars-Göran Strömblad and Ingmar Rosén. 2005. Vagus nerve stimulation in 15 children with therapy resistant epilepsy; its impact on cognition, quality of life, behaviour and mood Seizure, vol 14 pp 504-513. Elsevier; Tove Hallböök, Johan Lundgren, Gösta Blennow, Lars-Göran Strömblad and Ingmar Rosén. 2005. Long term effects on epileptiform activity with vagus nerve stimulation in children Seizure, vol 14 pp 527-533. Elsevier; Tove Hallböök, Johan Lundgren, Sven Köhler, Gösta Blennow and Ingmar Rosén. 2005. Beneficial effects on sleep of vagus nerve stimulation in children with therapy resistant epilepsy European Journal of Paediatric Neurology, vol 9 pp 399-407. Elsevier; Tove Hallböök, Johan Lundgren and Ingmar Rosén. 2006. Ketogenic diet improves sleep quality in children with therapy resistant epilepsy Epilepsia, Blackwell (accepted); Tove Hallböök, Petter Jarbo and Ingmar Rosén. . Immediate effects of vagus nerve stimulation on interictal epileptiform discharges and EEG spectral power (manuscript)
• id: 4e697e3f-e198-4e9a-912a-ac49a70fe01e (old id 546786)
• date added to LUP: 2016-04-01 17:07:49
• date last changed: 2023-04-18 19:17:34