Patient Outcomes after Radiotherapy of Prostate Cancer. Impact of Absorbed Dose and Treated Volume.

Abstract

Abstract
Backgound
Prostate cancer is the most common form of cancer in men in Sweden. Radiotherapy, including external beam radiation therapy (EBRT) and brachytherapy (BT), is important treatment alternatives to surgery and active
surveillance. Precise delivery of the prescribed absorbed dose to the prostate with minimal irradiation of normal tissue, specifically organs at risk, is crucial for optimal tumour response and limited side effects. The overall aim
of this work was to investigate the outcome of radiotherapy for prostate cancer in the clinical settings. A specific aim was to study associations between radiation dose and outcome (tumour response and/or side effects) when applicable.
Material and methods
The studies were based on clinical patient data.Lymphedema was studied in 22 patients treated with EBRT including large pelvic volumes in combination with high-dose-rate (HDR)-BT and hormonal therapy after lymph-node dissection. Tumour outcome was studied retrospectlively in 195 patients treated with low-dose-rate (LDR)-BT at Skåne University Hospital. Erectile dysfunction (ED) after EBRT was studied in 673 patients, treated in the HYPO-RT-PC randomised phase 3 trial comparing conventional fractionation (CF) with ultrahypofractionation (UHF). Long-term incidence of hip complications after EBRT was studied in 351 patients using outcome data from the National Prostate Cancer Datatbase, PCBaSe.
Results:
A low rate of lymphedema was found in the group of high-risk node-positive cancer patients, supporting the feasability of this extensive treatment. Excellent outcomes were found in the cohort of low-risk prostate cancer
patients treated with LDR-BT showing a biochemical failure-free survival (BFFS) rate of 95.7% at 5 years with few side effects. The dose to the prostate ( D90%) was significantly associated with BFFS. The frequency of ED was similar in the CF and UHF treatment groups. Age was the strongest predictor of severe ED followed by dose to penile bulb (PB) beeing most evident for younger patients. EQD2-corrected doses of D2 % < 50 Gy and Dmean < 20 Gy to PB are suggested as treatement planning objectives in order to minimise ED after EBRT. No increased risk of hip fracture was found after radical radiotherpy but an increased risk of clinically relevant osteoarthritis was observed. These results indicate that osteoarthritis after EBRT is reduced by limiting the
volume of the femoral heads receiving more than 40 Gy (EQD2).
Conclusions:
Toxicity was acceptable after treating pelvic nodes with EBRT. Significant associations were found between dose coverage and tumour-control in LDR-BT, between dose to PB and ED and dose to femoral head and ostearthritis, following EBRT. These findings add valuable information in the design of future radiotherapy regimens.

Abstract (Swedish)

Prostatacancer är den vanligaste cancern bland män i Sverige. Varje år insjuknar
ca 10 000. Sjukdomen är starkt åldersberoende och är mycket vanlig bland äldre män. Latent cancer (icke kliniskt signifikant) förekommer ofta. Sjukdomen
klassificeras som låg, mellan eller högrisk baserat på Gleason summa (tumörens
aggressivitet), stadium och PSA. Val av behandling sker utifrån riskgrupp och ålder. Lågriskcancer behöver vanligtvis inte behandlas men bör följas med aktiv övervakning för patienter med mer än 15 års förväntad kvarvarande livstid. För övriga patienter finns behandlingsalternativ i form av operation eller strålbehandling. Ofta finns mer än en behandling att välja på vilket gör att biverkningsprofilen kan vara avgörande.
Strålbehandling kan ges med strålkällan utanför (extern strålbehandling) eller
inuti (brachyterapi, BT) kroppen. I det senare fallet appliceras strålkällan direkt i
prostata antingen i form av radioaktiva jod- eller palladium-korn (LDR/seeds)
eller genom att nålar sticks i prostata där en liten iridiumstrålkälla får passera
(HDR). Genom BT kan en hög stråldos erhållas till en liten volym. Man kan
också kombinera extern strålbehandling med BT. Så behandlar man med gott
resultat ofta patienter med högrisk prostatacancer.
Prostatacancer har relativt låg strålkänslighet. Därför krävs en hög stråldos för en botande behandling. Man försöker minimera biverkningarna genom att begränsa dosen till omgivande riskorgan som t.ex. tarm och urinblåsa. För detta ändamål används riktvärden för vilka doser som kan accepteras. Dessa baseras på litteraturuppgifter och erfarenhet. Stora randomiserade studier som underlag är sällsynt.
Målet för denna avhandling är att studera biverkningar och tumörkontroll efter
strålbehandling. Speciellt undersöktes samband mellan dos och behandlad volym
i förhållande till tumörkontroll och biverkningar. Avhandlingen är baserad på fyra delarbeten.

Det första delarbetet omfattar 22 högriskpatienter som behandlats med
lymfkörtelutrymning, hormonbehandling, extern strålbehandling av bäckenet
och BT mot prostatan. Målet var att studera biverkningar efter behandlingen med speciellt fokus på lymfödem i form av bensvullnad. Patienterna undersöktes av läkare och sjukgymnast och intervjuades angående sina besvär efter en uppföljningstid på i medeltal 2,2 år. Vi fann att lymfödem var ovanligt och att majoriteten hade mycket milda besvär (förutom gällande erektil dysfunktion, vilket var förväntat). Studien stödjer fortsatt användning av dessa stora bäckenstrålfält, som undviks på vissa kliniker. En större studie med längre
uppföljning skulle dock vara önskvärt.
Det andra delarbetet är en retrospektiv studie av 195 lågriskpatienter, behandlade med LDR-BT under 2004−2008 med en medeluppföljningstid på 6,2 år. Vi fann en god 5- års biokemisk recidivfrihet på 95 % samt en statistiskt signifikant korrelation mellan dos till prostata (rapporterad som D90%) och biokemisk recidivfrihet. Behandlingen kan rekommenderas till patienter med gynnsam prognos där aktiv uppföljning inte är lämplig.
I det tredje delarbetet studerades erektil dysfunktion hos 673 patienter
strålbehandlade i den skandinaviska HYPO-RT-PC studien där patienterna
randomiserades till antingen konventionell fraktionering (CF: 78 Gy/ 39
fraktioner) eller ultra-hypofraktionerad behandling (UHF: 42,7 Gy/7 fraktioner).
Vi studerade två möjliga riskområden i penisroten, penisbulben och crus. Olika
dos-volym variabler togs fram för att beskriva dosfördelningen i dessa riskorgan. Därefter undersöktes eventuella samband mellan dos/volym och erektil dysfunktion. Vi fann ingen skillnad i erektil dysfunktion mellan
behandlingsarmarna CF och UHF. Patientens ålder var den klart viktigaste
faktorn följt av dosen till penisbulben. Dos- responssambandet var tydligast för
yngre patienter (<65 år). Utifrån resultaten för dessa kunde vi rekommendera
dosbegränsningar till penisbulben i form av D2% (nära maximum dos) på 50 Gy
och medeldos på 20 Gy, vid fraktionsdosen 2 Gy.
Det fjärde delarbetet är en studie av 346 patienter behandlade med extern
strålbehandling i Umeå mellan 1997 och 2002 med 16 års uppföljning. Riskorgan i bäckenet i form av höftkulor, korsben och blygdben ritades in på
dosplaneringsbilderna och doser/volymer för dessa togs fram. För att ta reda på
vilka patienter som diagnostiserats med höftkomplikationer användes PCBaSe, en nationell databas för klinisk epidemiologisk forskning. Jämfört med
kontrollpatienter matchade på ålder och län, fann vi ingen ökad risk för
höftfrakturer men en ökad risk för höftledsartros. Den kom i medeltal 7,9 år efter strålbehandlingen och var kliniskt signifikant vilket stöds av att den i 80 % av fallen ledde till operation med höftplastik. Dos-responsanalys gav ett statistiskt signifikant samband mellan V40Gy (andel av höftkulorna som fick dosen 40 Gy eller mer) och risk för höftledsartros. Medeldosen i materialet var dock låg (35,5 Gy) och vi erhöll vida konfidensintervall för sambandet. Baserat på vårt resultat och andras publicerade fynd rekommenderar vi att hålla dosen till höftkulorna under 40 Gy där detta är möjligt utan att för den skull riskera dostäckning av tumör eller för hög dos till andra mer prioriterade riskorgan såsom ändtarm.
Sammanfattningsvis visar de genomförda studierna på olika metoder för att öka
kunskapen för dos-respons samband i kliniken. Moderna dosplaneringsmetoder
ger ökade möjligheter till dosbegränsningar till riskorgan. Nya hypofraktionerade) behandlingar ger ökade krav på att verifiera våra riktvärden
för doser till riskorgan. Utrymmet för fortsatt arbete inom området är därför stort.

• author: Rasmusson, Elisabeth
• supervisor: Elisabeth Kjellén; Adalsteinn Gunnlaugsson; Per Nilsson
• opponent: docent Johansson, Mikael, Umeå universitet
• organization: Radiation therapy; LUCC: Lund University Cancer Centre
• alternative title: Behandlingsresultat efter strålbehandling av prostatacancer : Effekt av absorberad dos och behandlingsvolym
• publishing date: 2020
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: Prostate cancer diagnosis, radiotherapy, brachytherapy, external beam, Dose- response, side effects, erectile dysfunction, lymphedema, hip osteoarthritis, Fractionation
• in: Lund University, Faculty of Medicine. Doctoral Dissertation Series
• issue: 2020:98
• edition: 1
• pages: 56 pages
• defense location: Torsten Landbergs föreläsningssal, Avdelningen för onkologi och radiofysik
• defense date: 2020-09-25 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-960-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 9054a0fd-e60f-4580-8849-c1c3b05cb717
• date added to LUP: 2020-09-01 09:56:21
• date last changed: 2024-03-25 12:58:27