Incretin Hormone Secretion - Studies in Human Subjects

Abstract

Several different hormones are released from the intestine following a meal. In this thesis we have focused on the so called incretin hormones, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). An important function of the incretin hormones is potentiation of insulin release from pancreatic beta-cells following a meal. This property has attracted a lot of interest in the hormones as a treatment for diabetes and GLP-1 in particular has proved effective in this aspect. GLP-1 also has several other interesting effects like decreasing glucagon secretion, weight reduction in obese subjects and positive effects on the heart and nervous system. GIP on the other hand is involved in lipid metabolism and the finding that GIP receptor knockout mice are resistant to weight gain following high-fat diet has led to the proposal that blocking GIP could be a way to treat or prevent obesity. As obese persons are often more insulin resistant than lean persons and therefore have to secrete more insulin to prevent elevated blood glucose and diabetes, the secretion and effects of incretin hormones are of great interest in obesity.

In this thesis we have studied how single macronutrients and a mixed meal affect incretin secretion in healthy lean subjects, how this is affected by obesity and if secretion is affected by time of the day. We have also for the first time compared incretin hormone secretion following oral versus intravenous fat intake. The most important findings are that oral ingestion of the three major macronutrients, glucose, fat and protein are equally strong stimuli for incretin hormone secretion. GLP-1 secretion was found to be reduced in obese subjects following glucose and mixed meal but unaffected following fat and protein. GIP secretion is decreased in the obese subjects following protein, increased following glucose and unaffected following fat and mixed meal. Furthermore, we found that incretin hormone release is more rapid in the morning compared to the afternoon. Finally, we have found support for a similar incretin effect following oral versus intravenous fat intake as the well known incretin effect following glucose intake.

In conclusion this thesis has expanded the knowledge of the regulation of incretin hormone secretion including how it is affected by obesity and found evidence for an incretin effect following fat ingestion.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Det finns ett flertal hormoner som bildas i mag-tarmkanalen och som sedan frisätts till blodet i samband med måltidsintag. Runtom i kroppen finns det sedan målceller, så kallade receptorer, som stimuleras av hormonerna till att påverka olika processer i kroppen. De hormoner från mag-tarmkanalen som vi har studerat är de så kallade inkretinhormonerna, glukagon-lik peptid-1 (GLP-1) och glukosberoende insulinfrisättande peptiden (GIP). Både GLP-1 och GIP har som viktig funktion att förstärka insulinfrisättningen från bukspottskörteln efter måltid och därmed hindra blodsockret från att stiga för högt. Denna funktion har lett till ett stort intresse för hormonerna vid behandling av diabetes och framförallt GLP-1 har visat sig vara effektivt vid behandling av åldersdiabetes (typ 2 diabetes). GLP-1 har även effekter som är positiva vid fetma som minskad hunger och ökad mättnadskänsla vilket leder till viktnedgång. Utöver detta har man i tidiga studier sett tecken på att GLP-1 skulle kunna vara positivt för bland annat hjärtat och nervsystemet. GIP å andra sidan är involverat i fettbildning och tidiga studier har visat att blockering av GIPs effekt skulle kunna vara en möjlig väga att förhindra fetma. Feta personer är ofta mindre känsliga för det egna insulinet än vad friska är. För att ändå kunna behålla ett normalt blodsocker frisätter dom mer insulin. De som inte klarar att öka frisättningen tillräckligt mycket får förhöjt blodsocker och därmed diabetes. Sammantaget betyder detta att det är av stort intresse att studera vad som styr frisättningen av inkretinhormonerna i friska personer och om frisättningen är påverkad hos personer med fetma. För att studera detta närmare har vi i denna avhandling undersökt friska försökspersoner med normal vikt samt friska försökspersoner med fetma. Försökspersonerna har fått inta olika näringsämnen och vi har därefter tagit blodprov för att följa hur de olika hormonerna påverkas timmarna efter näringsintag.

Vi har undersökt hur olika enskilda näringsämnen och en blandad måltid påverkar frisättningen av inkretinhormonerna, hur detta i sin tur påverkas av fetma och om frisättningen skiljer sig åt mellan olika tidpunkter på dagen. Vi har också undersökt om fett har en liknande förstärkande effekt på insulinsekretionen som glukos har vid intag via munnen jämfört med om det ges direkt in i blodet.

De viktigaste fynden är att de enskilda stora näringsämnesgrupperna glukos, fett och protein alla stimulerar frisättning av inkretinhormonerna i ungefär lika hög grad. Intressant nog var frisättningen av GLP-1 snabbare än GIP efter fettintag vilket skulle kunna tala för att mekanismerna för hur GLP-1 och GIP frisätts skiljer sig åt.

Utsöndringen av GLP-1 är nedsatt hos feta personer efter intag av glukos och måltid men opåverkad efter intag av fett och protein. GIP utsöndringen är minskad efter proteinintag, ökad efter glukosintag och opåverkad efter måltid och fettintag hos feta personser. Det innebär att kostsammansättningen via påverkan på inkretinhormonerna skulle kunna vara inblandade i utvecklingen av fetma.

Vi har funnit att inkretinhormonera frisätts fortare efter intag av en måltid på morgonen jämfört med på eftermiddagen. Detta är av mycket stor betydelse för framtida studier då det betonar vikten av att olika tester måste göras på samma tid av dygnet.

Slutligen har vi funnit att förstärkningen av insulin sekretionen efter fettintag via tarmen sker på ett liknande sätt som den tidigare väl studerade förstärkningen efter glukosintag via tarmen.

• author: Lindgren, Ola
• supervisor: Bo Ahrén; Lena Ohlsson; Sven Karlsson
• opponent: docent Nyström, Thomas, Institutionen för Forskning och Utveckling, Karolinska Institutet, Stockholm
• organization: Medicine, Lund; EXODIAB: Excellence of Diabetes Research in Sweden
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: insulin, obesity, GLP-1, GIP, incretin
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2012:47
• pages: 88 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2012-06-05 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87189-09-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 92da6584-69d4-463d-953d-1034cf450b3b (old id 2540029)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:47:47
• date last changed: 2023-04-18 20:07:18