The Perfect Storm? Gluten and type 1 diabetes.

Abstract

Aim: The general objective of the present research was to study the association between type 1 diabetes and celiac disease, and the effects of dietary gluten on the risk of developing type 1 diabetes. More specific aims were as follows: to estimate the prevalence of celiac-disease-associated autoantibodies in children with type 1 diabetes; to study the connection between non-HLA genetic risk markers and autoantibodies associated with type 1 diabetes and celiac disease during the first year after diagnosis of type 1 diabetes; to investigate the effect of gluten on the risk of developing type 1 diabetes; to evaluate the impact of perinatal factors on the risk of developing both type 1 diabetes and celiac disease.

Methods: Serum samples from children with (Studies I and II) or without (Study I) type 1 diabetes were analyzed using a combined deamidated gliadin peptide and tissue transglutaminase antibody assay, and also a tissue transglutaminase autoantibody radioligand binding assay. BALB/c mice and NOD mice were used in Study III, and FACS, qPCR, and immunohistology were performed to assess the effects of a gluten-free diet versus a standard diet on expression of the NK cell receptor NKG2D and its ligands. In Study IV, the Medical Birth Register was used to identify all singletons born in Sweden between 1987 and 1993, and the Swedish National Inpatient Register was used to identify cases of type 1 diabetes and celiac disease. Thereafter, multinomial logistic regression models were employed to estimate odds ratios with 95% confidence intervals for having type 1 diabetes, celiac disease, or both these disorders in relation to factors known to be associated with celiac disease.

Results and conclusions: There was a discrepancy in levels of the celiac-related antibodies between children with type 1 diabetes in Denmark and those in Sweden, independent of HLA genotype, which suggests a difference in exposure to environmental factors between these two neighboring countries. Approximately 5% of children with type 1 diabetes developed celiac disease autoimmunity (CDA) during the first year of type 1 diabetes. Furthermore, a subpopulation was homozygous for IL18RAP, which may modulate the risk of developing CDA in type 1 diabetes. In animal experiments, dietary gluten seemed to affect the immune system of both immune-competent BALB/c mice and diabetes-prone NOD mice, and a gluten-free diet lowered expression of NKG2D and its ligands. Comorbidity of type 1 diabetes and celiac disease was associated with several perinatal risk factors, including Caesarean section, birth during summer, female gender, and being born to mother born in Sweden.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vårt immunförsvar måste ständigt vara redo att försvara oss mot angrepp utifrån. Det måste kunna agera selektivt för att skydda oss mot främmande mikroorganismer som virus och bakterier. Om immunförsvaret istället missbedömer kroppens egna celler för att vara inkräktare och attackerar dessa, inträffar det vi kallar autoimmunitet. De autoimmuna sjukdomarna har ökat överallt i världen under de senaste två decennierna. En högst angelägen fråga att försöka besvara är varför det är så. Ökningen är för snabb för att kunna orsakas av genetiska förändringar, vilket gör att svaret måste sökas i livsstilsfaktorer och miljön runt omkring oss. Celiaki (glutenintolerans) och typ 1 diabetes (T1D) är de vanligast förekommande autoimmuna sjukdomarna hos barn och föremål för studier i detta avhandlingsarbete.

Celiaki utvecklas hos genetiskt predisponerade individer som ett resultat av miljöpåverkan. En nödvändig faktor är naturligtvis intag av gluten, men flera andra faktorer tros bidra till sjukdomsutvecklingen. Man tror att hur vi avvänjer våra spädbarn spelar in, det vill säga i vilken form vi introducerar gluten för det späda barnet, vid vilken tidpunkt detta sker samt om det sker under samtidig amning eller ej. Infektioner som barnet utsätts för i tidig ålder, kanske redan i mammans mage, samt bakteriefloran i barnets magtarmkanal tros också spela roll i utvecklingen av celiaki. Intoleransen mot gluten orsakas av en immunologisk reaktion mot tunntarmens slemhinna, som efter en tid stöts bort. Sjukdomen kan ha mycket varierande symtombild, allt ifrån närmast symtomfrihet till uttalade besvär i form av viktnedgång, diarréer, buksmärtor, benskörhet och infertilitet. Många patienter går på grund av den varierande bilden och de ofta ospecifika symtomen odiagnostiserade under lång tid. Vid celiaki bildar kroppen antikroppar som tycks vara mycket sjukdomsspecifika och som sannolikt är involverade i sjukdomsutvecklingen. Sådana antikroppar kan nu analyseras i blodprov och är värdefulla sjukdomsmarkörer som idag används vid utredningen av celiaki. Traditionellt har diagnosen ställts genom att man tagit ett vävnadsprov från tunntarmen, en så kallad biopsi, med hjälp av ett gastroskop eller en kapsel som förts ner i tunntarmen. Numer kan diagnosen hos barn med symtom fastställas även utan biopsi, om antikroppsnivåerna i upprepade prover är tillräckligt höga.

Man vet ännu inte vad som är den utlösande faktorn för T1D. Man måste ha en viss ärftlig känslighet för att man skall kunna utveckla sjukdomen. Olika riskfaktorer har föreslagits, bland annat virusinfektioner, tidig exponering för komjölk, snabb tillväxt under barnaåren, låga halter av D-vitamin samt intag av gluten. Kroppen använder normalt insulin för att reglera sockernivåerna i blodet, så vi kan utnyttja socker som energisubstrat. Vid T1D bildar kroppen antikroppar mot bukspottskörtelns Betaceller som bildar insulin, varför insulinproduktionen gradvis avtar. När endast ca 10-20% återstår insjuknar man med symtom såsom ökad törst, ökade urinmängder, trötthet, dimsyn och i värsta fall syraförgiftning (ketoacidos). Detta är ett livshotande tillstånd som kännetecknas av svåra buksmärtor, kräkningar och ansträngd andning, orsakad av ett för lågt pH i kroppen. Patienter med T1D löper risk att utveckla andra autoimmuna sjukdomar, framför allt thyroideasjukdomar och celiaki. Ca 10 % av alla patienter med T1D utvecklar för eller senare också celiaki.

Förekomsten av celiaki och T1D varierar mellan olika etniska grupper och mellan olika länder. Även mycket närliggande länder kan ha stor skillnad i sjukdomsfrekvens. Detta kan inte förklaras av enbart genetiska skillnader, utan tyder på att miljöfaktorer spelar in. Syftet med denna avhandling var att undersöka samband mellan celiaki och T1D samt att utforska hur gluten påverkar immunförsvaret.

I studie I ville vi undersöka förekomst av glutenrelaterade antikroppar hos barn med T1D. Eftersom de två grannländerna Sverige och Danmark har mycket olika frekvens av både T1D och celiaki, ville vi i dessa länder kartlägga om den stora skillnaden i celiakifrekvens också kunde påvisas i den högriskgrupp som barn med T1D utgör. Vi ville också undersöka hur de celiakirelaterade antikropparna förhöll sig hos friska barn på båda sidor om Öresund.

Vi fann att antikroppsnivåerna skilde sig mellan de svenska och danska barnen med T1D. Denna skillnad var oberoende av de genetiska markörer (HLA) vi analyserade, vilket tyder på att variationen är beroende av miljöfaktorer. Vi fann också att många fler friska danska barn än förväntat hade celiakirelaterade antikroppar. Detta fynd antyder att celiaki är underdiagnostiserat bland barn i Danmark.

I studie II undersökte vi hur celiakirelaterade antikroppar fördelade sig i en internationell kohort med barn med T1D under första året efter diagnos. Prover togs vid tre tillfällen; tre, sex och tolv månader efter T1D diagnos. Vi fann att risken för att ha celiakirelaterade antikroppar vid upprepade tillfällen modiferades av vissa genetiska markörer (IL 18RAP). Av detta drar vi slutsatsen att risken att utveckla celiaki när man har T1D bland annat påverkas av genetiska markörer och inte endast av miljöpåverkan.

I Studie III undersökte vi hur glutenfri respektive gluteninnehållande diet påverkade specifika delar av immunförsvaret hos möss. Vi undersökte både laboratoriemöss (BALB/C) med normalt fungerande immunförsvar och möss framavlade för att utveckla T1D, så kallade NOD-möss. Vi fann att gluten i mössens diet påverkade en speciell receptor på en speciell sorts vit blodkropp, NKG2D receptorn som finns på NK- (Natural Killer) celler. NK-celler deltar normalt i immunförsvaret genom att döda främmande mikroorganismer och kan också förhindra cancercellers tillväxt. De har också visat sig vara involverade i utveckling av autoimmunitet. Våra fynd tyder på att gluten i kosten alltså kan påverka delar av immunförsvaret som är inblandade i utvecklingen av T1D.

I Studie IV undersökte vi perinatala (kring födelsen) riskfaktorer för samtidig celiaki och T1D. För att kunna studera dessa faktorer använde vi flera svenska nationella register, bland annat det medicinska födelseregistret och slutenvårdsregistret. Denna studie omfattade samtliga barn (768,395 personer) som fötts i Sverige under åren 1987 till 1993. Vi fann att risken att utveckla samtidig celiaki när man har T1D ökade om man var född med kejsarsnitt, om man var född på sommaren, var av kvinnligt kön eller hade en svenskfödd mamma.

Sammanfattningsvis visar resultat från denna avhandling att både omgivande miljöfaktorer, olika speciella genetiska markörer, samt perinatala riskfaktorer tycks påverka samsjuklighet mellan T1D och glutenintolerans, samt att gluteninnehåll i kosten kan påverka immunförsvarets funktion.

• author: Adlercreutz, Emma
• supervisor: Daniel Agardh; Karsten Buschard; Åke Lernmark; Henrik Mortensen
• opponent: Prof Husby, Steffen, S.Husby
• organization: Celiac Disease and Diabetes Unit (research group); EXODIAB: Excellence of Diabetes Research in Sweden
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Endocrinology and Diabetes
• keywords: NKG2D, Celiac disease autoimmunity, Gluten, Type 1 diabetes, Perinatal risk
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:133
• pages: 128 pages
• defense location: Medicinskt Forskningscentrum UMAS
• defense date: 2014-12-06 09:30:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-062-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: bdfc4fcf-00b3-4b4a-a194-fe5f1c91c593 (old id 4812283)
• date added to LUP: 2016-04-04 09:03:40
• date last changed: 2023-04-18 19:01:27