The synthesis of covalent binding taxane prodrugs : Development of Tumor-Responsive Prodrugs Delivering Covalent Taxanes to Overcome Taxane-Resistance in Tumor Therapy
(2026) KEMR30 20261Department of Chemistry
- Abstract
- Taxanes are commonly used as a first-line anti-cancer treatment and binds to β-tubulin, hindering its function forming functional microtubules which eventually leads to cell death. Challenges surrounding selectivity and taxane resistance through drug efflux has been a major issue regarding this treatment. Naturally derived compounds called taccalonolides has proven that a covalent inhibition can resist the drug efflux. Recent studies have shown that covalent inhibition can be achieved by mimicking glucosinolates, using so called pseudoglucosinolates that can form the reactive species isothiocyanate which can be attacked by nucleophilic amino acid residues.
Can the utilization of pseudoglucosinolate covalent binding taxane prodrugs be the... (More) - Taxanes are commonly used as a first-line anti-cancer treatment and binds to β-tubulin, hindering its function forming functional microtubules which eventually leads to cell death. Challenges surrounding selectivity and taxane resistance through drug efflux has been a major issue regarding this treatment. Naturally derived compounds called taccalonolides has proven that a covalent inhibition can resist the drug efflux. Recent studies have shown that covalent inhibition can be achieved by mimicking glucosinolates, using so called pseudoglucosinolates that can form the reactive species isothiocyanate which can be attacked by nucleophilic amino acid residues.
Can the utilization of pseudoglucosinolate covalent binding taxane prodrugs be the solution to the growing issue of taxane resistance?
By synthesizing different NQO1-responsive pseudoglucosinolate linked taxanes derivatives it is aimed to test this hypothesis by proving the enzymatic release of isothiocyanates and the change in cytotoxicity compared to other taxanes. Some of the wanted final compounds could be synthesized and the enzymatic release by NQO1 was tested which proved the release of isothiocyanates. Other biological testing remains to be finished but is planned to be tested soon. The utilization of pseudoglucosinolate covalent binding taxane prodrugs has proven that the release of isothiocyanates is possible, but the cytotoxicity and elimination of taxane resistance remain to be proven. (Less) - Popular Abstract (Swedish)
- Cancer som är en vanligt förekommande sjukdom kan behandlas med cellgifter. Dessa cellgifter består vanligtvis av den aktiva substanser inom familjen taxaner som genom inbindning till β-tubulin kan förhindra funktionen av celldelning vilket i sin tur leder till programmerad celldöd. Ett vanligt förekommande problem är att både sjuka och friska celler attackeras. Utöver detta finns även ett ökande problem där cancerceller kan bli mer resistanta mot taxaner genom att aktivt transportera ut den taxaner ur cellerna vilket gör dem inaktiva, något friska celler inte kan.
Den aktiva transporten har bevisats kunna bli förhindrad av naturligt förekommande taccalonolider genom att ha en kovalent inbindning inne i cellen. Ett annat sätt att uppnå... (More) - Cancer som är en vanligt förekommande sjukdom kan behandlas med cellgifter. Dessa cellgifter består vanligtvis av den aktiva substanser inom familjen taxaner som genom inbindning till β-tubulin kan förhindra funktionen av celldelning vilket i sin tur leder till programmerad celldöd. Ett vanligt förekommande problem är att både sjuka och friska celler attackeras. Utöver detta finns även ett ökande problem där cancerceller kan bli mer resistanta mot taxaner genom att aktivt transportera ut den taxaner ur cellerna vilket gör dem inaktiva, något friska celler inte kan.
Den aktiva transporten har bevisats kunna bli förhindrad av naturligt förekommande taccalonolider genom att ha en kovalent inbindning inne i cellen. Ett annat sätt att uppnå en kovalent inbindning är genom att utnyttja Brassicales kålväxter försvarsmekanism där glukosinolaters omvandlas till isotiocyanater vid förtäring av växterna. Dessa reaktiva isotiocyanater har visats kunna bli attackerade inne i cellen och då vara kovalent bundna. Vår forskargrupp har tidigare bevisat att dessa isotiocyanater kan formas av mänskliga enzym som är vanligt förekommande i cancerceller genom syntetiska pseudoglukosinolater. Utifrån den presenterade information är målet med detta arbete att besvara följande frågeställning:
Kan pseudoglukosinolater kopplade med taxaner vara lösningen mot taxan resistans?
Genom att först syntetisera pseudoglukosinolater kopplade taxaner ska dessa produkter sedan testas mot vanligt förekommande enzym i cancerceller för att bevisa formationen av isotiocyanater som är kopplade till taxaner. Därefter ska toxiciteten av produkterna testas och jämföras mot andra taxaner för att bevisa en ökad toxicitet.
Några av de önskade produkterna kunde syntetiseras och dessa var sedan behandlade med vanligt förekommande enzym i cancerceller och kunde bevisa formationen av isotiocyanater. Toxiciteten hanns inte med att testas inom den utsatta perioden för arbetet och kvarstår att göras i framtiden.
Potentialen att kunna använda pseudoglukosinolater kopplade taxaner för att motverka resistans mot taxaner har gett goda resultat men kan än inte bevisas vara lösningen utan fler tester behövs utföras för att fastställa denna slutsats. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9232696
- author
- Andersson, Lucas LU
- supervisor
- organization
- course
- KEMR30 20261
- year
- 2026
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- cancer, isothiocyanate, pseudoglucosinolate, resistance, taxane, organic chemistry
- language
- English
- id
- 9232696
- date added to LUP
- 2026-06-16 14:21:50
- date last changed
- 2026-06-16 14:21:50
@misc{9232696,
abstract = {{Taxanes are commonly used as a first-line anti-cancer treatment and binds to β-tubulin, hindering its function forming functional microtubules which eventually leads to cell death. Challenges surrounding selectivity and taxane resistance through drug efflux has been a major issue regarding this treatment. Naturally derived compounds called taccalonolides has proven that a covalent inhibition can resist the drug efflux. Recent studies have shown that covalent inhibition can be achieved by mimicking glucosinolates, using so called pseudoglucosinolates that can form the reactive species isothiocyanate which can be attacked by nucleophilic amino acid residues.
Can the utilization of pseudoglucosinolate covalent binding taxane prodrugs be the solution to the growing issue of taxane resistance?
By synthesizing different NQO1-responsive pseudoglucosinolate linked taxanes derivatives it is aimed to test this hypothesis by proving the enzymatic release of isothiocyanates and the change in cytotoxicity compared to other taxanes. Some of the wanted final compounds could be synthesized and the enzymatic release by NQO1 was tested which proved the release of isothiocyanates. Other biological testing remains to be finished but is planned to be tested soon. The utilization of pseudoglucosinolate covalent binding taxane prodrugs has proven that the release of isothiocyanates is possible, but the cytotoxicity and elimination of taxane resistance remain to be proven.}},
author = {{Andersson, Lucas}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{The synthesis of covalent binding taxane prodrugs : Development of Tumor-Responsive Prodrugs Delivering Covalent Taxanes to Overcome Taxane-Resistance in Tumor Therapy}},
year = {{2026}},
}