Searching for Celiac Disease Screening-detected celiac disease in an HLA-genotyped birth cohort

Abstract

Objectives: Celiac disease is a common immune mediated enteropathy strongly associated with HLA-DQB1*02 (DQ2), *0302 (DQ8), or both and the presence of tissue transglutaminase autoantibodies (tTGA). Prevalence studies have revealed that most affected individuals go undetected because of subclinical signs or being asymptomatic rendering screening a method for identification. However, less is known about subclinical manifestations of screening-detected celiac disease during childhood and if these motivate identification and treatment. The overall aim of the present research was to identify children with screening-detected celiac disease in an HLA-genotyped birth cohort and to study systemic cytokines and bone mineral density (BMD) in these children.

Methods: Children were HLA-genotyped at birth and offered screening at three and nine years of age by detection of tTGA in plasma using radioligand binding assays. Children repeatedly positive for tTGA underwent intestinal biopsy to confirm diagnosis of celiac disease. The cytokines IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, and TNF-α were analysed at time of diagnosis and after treatment with a gluten-free diet and compared with matched controls. At nine years of age, children with screening-detected celiac disease were examined by dual X-ray absorptiometry for analysis of BMD and for serum 25(OH) vitamin D3 and plasma parathyroid hormone (PTH) and compared to matched controls.

Results: Screening-detected celiac disease was found in 3.5% (56/1618) of three year old children having HLA-risk alleles compared with none (0/1815) among children not having these risk alleles (p<0.001). A follow-up screening at nine years of age identified an additional 3.8% (72/1907) with celiac disease in the HLA-risk group compared with none (0/2167) in the control group (p<0.001). Three-year old children with screening-detected celiac disease had systemically elevated pro-inflammatory cytokines of both TH1 and TH2 pattern compared to controls of which most were down-regulated after starting a gluten-free diet. At nine years of age, children with screening-detected celiac disease had lower BMD, lower levels of vitamin D but higher PTH levels compared with matched controls. In contrast, children on a gluten-free diet did not differ from their matched controls.

Conclusions: Screening-detected celiac disease is only found among children at genetic risk but repeated testing during childhood is necessary to detect new patients. HLA-genotyping could therefore be used to select large populations to be screened for celiac disease. Children with screening-detected celiac disease have systemically elevated pro-inflammatory cytokines and low BMD but normal values on a gluten-free diet, indicating that children with screening-detected celiac disease could benefit from early identification and treatment.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Celiaki, även kallat glutenintolerans, är en tarminflammation orsakad av vissa sädesslag i kosten och förekommer hos både barn och vuxna. Sjukdomen drabbar ca 1% av befolkningen i västvärlden och betraktas som en av de vanligaste kroniska sjukdomarna bland svenska barn. Många individer med sjukdomen är oupptäckta och kan bara hittas via s.k. screening, d.v.s. att man letar efter sjukdomen hos tillsynes friska individer. I studierna, som ligger till grund för den här avhandlingen, visar vi att screeningupptäckt celiaki enbart drabbar barn med genetisk risk och att dessa barn uppvisar tecken på inflammation i blodet samt har nedsatt bentäthet vilket barn med behandlad celiaki inte har. Dessa fynd talar således för att det finns en fördel med att tidigt hitta och behandla dessa barn och att man bör överväga screening av alla svenska barn med genetisk risk.

Vad är celiaki?

Gluten, som orsakar celiaki, är samlingsnamnet för protein i sädesslagen vete, råg och korn. Sjukdomen innebär att immunförsvaret i tunntarmen reagerar på gluten i kosten och utlöser en inflammation i tarmen som skadar tarmluddet. Skadan på tarmluddet kan leda till att man får obehag från magen, t.ex. diarré eller magont, men också till besvär utanför tarmen, t.ex. trötthet och ledvärk. Tarmskadan kan också leda till nedsatt näringsupptag och näringsbrist som i sin tur leder till att man som barn växer sämre. Obehandlad celiaki är också förknippad med nedsatt bentäthet, s.k. benskörhet, hos både barn och vuxna. Varför man får nedsatt bentäthet är inte klarlagt men det kan bero på näringsbrist, t.ex. brist på av kalcium och D-vitamin. Det kan också bero på att inflammationen i tarmen påverkar benomsättningen i skelettet t.ex. via frisättning av s.k. cytokiner, vilket är signalmolekyler som frisätts av immunceller vid inflammation.

Hur upptäcks celiaki?

Studier av sjukdomsförekomst har förvånansvärt visat att majoriteten av individer med celiaki är oupptäckta, sannolikt p.g.a. att de inte har typiska symptom eller helt enkelt saknar besvär. Om man ska hitta alla som är drabbade av celiaki måste man därför undersöka även de som inte har uppenbara besvär via s.k. screening, en metod som innebär att man letar efter sjukdom hos tillsynes friska individer. Celiaki är starkt kopplat till förekomst av vävnadstransglutaminas-antikroppar, som kan mätas via ett blodprov. Detta test kan därför användas som metod vid screening, men för att säkert konstatera sjukdomen måste tarmen undersökas med vävnadsprovtagning. Sjukdomen är också förknippad med vissa varianter av gener i den s.k. HLA-regionen på kromosom 6. Denna region kodar för en molekyl som presenterar gluten-proteinet för immunförsvarets celler. De allra flesta individer med celiaki har en av två varianter av dessa gener. Dessa två varianter är dock vanliga i den svenska befolkningen (ca 30-40% har någon av dessa) och att ha dessa riskgener betyder inte att man drabbas av sjukdomen utan endast att man har risk att drabbas. Har man ingen av dessa varianter är risken väldigt liten att man någonsin drabbas av celiaki. Om man vid screening behöver undersöka de som inte har genetisk risk är dock oklart då de flesta tidigare screening-studier inte undersökt den genetiska risken hos alla studie-deltagare.

Hur behandlar man celiaki?

Celiaki behandlas med glutenfri kost, d.v.s. kost som inte innehåller glutenprotein. Kostbehandlingen leder för de allra flesta till att inflammationen i tarmen läker ut och att tarmluddet återställs. Då kan tarmen fungera som vanligt och de eventuella besvär som individen har haft försvinner. Efter att man börjat med glutenfri kost förbättras bentätheten hos alla med celiaki och den normaliseras hos barn. Om det finns hälsofördelar med glutenfri kost för de som inte har uppenbara besvär av sjukdomen och vars sjukdom endast kan upptäckas via screening är dock oklart då fördelar med behandlingen mest är studerat hos individer som söker sjukvård för besvär eller som har annan känd sjukdom som är kopplad till celiaki t.ex. diabetes.

Hur gick forskningsstudierna till?

Syftet med forskningen, som den här avhandlingen bygger på, var att upprepat undersöka förekomsten av screeningupptäckt celiaki hos barn med kartlagd genetisk risk respektive icke-risk och studera faktorer hos dessa barn som skulle kunna motivera till upptäckt av sjukdomen och behandling av densamma.

Under åren 2001-2004 bjöds föräldrar till alla nyfödda barn i Skåne in till forskningsstudien DiPiS (Diabetes Prediktion i Skåne). Barn som deltog HLA-bestämdes (d.v.s. deras genetiska risk och icke-risk bestämdes) via blodprov från navelsträngen. Vid tre års ålder, under åren 2004-2007, bjöds 13 860 barn in till screeningstudien CiPiS (Celiaki Prediktion i Skåne) och de som deltog skickade in ett blodprov från barnet för analys av vävnadstransglutaminas-antikroppar. Både barn med och utan genetisk risk deltog. Om upprepade blodprov innehöll antikroppar undersöktes barnet med hjälp av tarmundersökning för att fastställa sjukdomen. De barn som hade celiaki rekommenderades glutenfri kost. Samma grupp av barn, förutom de som redan fått diagnosen celiaki vid 3 års ålder, bjöds återigen in under åren 2010-2013, nu vid nio års ålder, för upprepad screening på samma sätt som tidigare.

Vid tre års ålder analyserades också blodprover från barn med nyupptäckt celiaki avseende signalmolekyler som frisätts vid inflammation, s.k. cytokiner. Dessa analyserades vid tidpunkten för diagnos samt efter att barnen börjat med glutenfri kost och jämfördes med barn utan antikroppar, s.k. kontroller. Vid nio års ålder undersöktes barnen med nyupptäckt celiaki med bentäthetsmätning och blodprov analyserades för D vitamin och parathormon. De barn som fått celiaki vid tre års ålder och som hade glutenfri kost undersöktes på samma sätt och alla jämfördes med kontroll-barn.

Vilka är resultaten och slutsatserna?

Vid tre års ålder deltog totalt 3435 barn och 3,5% av barnen med genetisk risk hade celiaki och inget barn utan genetisk risk hade celiaki. Vid nio års ålder deltog 4077 barn och 3,8% av barnen med genetisk risk hade celiaki och inte heller här hittades något barn med celiaki bland barn utan genetisk risk. Slutsatsen av detta är att screeningupptäckt celiaki är vanligt bland svenska barn med genetisk risk och om man skall genomföra screening i befolkningen bör denna riktas enbart mot de som har genetisk risk, d.v.s. ca 30-40% av befolkningen, men måste upprepas då nya individer insjuknar under barnaåren.

De treåriga barnen med screeningupptäckt celiaki hade förhöjda nivåer av inflammatoriska cytokiner i blodet jämfört med kontroller och de flesta av dessa cytokiner minskade i blodet hos barnen efter ändring till glutenfri kost. De nioåriga barnen med samma sjukdom hade låg bentäthet, lågt D vitamin och förhöjt parathormon jämfört med kontroller. Däremot hade barnen med glutenfri kost sedan 3 års ålder samma värden som kontrollerna. Slutsatsen är att tillsynes friska barn med screeningupptäckt celiaki har tecken på inflammation och låg bentäthet med påverkade näringsvärden jämfört med friska barn, men när de har glutenfri kost är värdena samma som andra barn som inte har sjukdomen. Detta talar för att barn med oupptäckt celiaki har nytta av att tidigt bli funna och kunna bli behandlade och därmed att man bör överväga screening av alla svenska barn med genetisk risk.

• author: Björck, Sara
• supervisor: Daniel Agardh; Åke Lernmark
• opponent: Professor Kaukinen, Katri, School of Medicine, Tampere University, Tampere, Finland
• organization: Celiac Disease and Diabetes Unit (research group); EXODIAB: Excellence of Diabetes Research in Sweden
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Pediatrics
• keywords: bone mineral density, inflammation, cytokine, screening, HLA, tissue transglutaminase antibody, children, Celiac disease, vitamin D, parathyroid hormone
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2015:106
• pages: 92 pages
• defense location: CRC Aula (CRC93-10-002) Clinical Research Center, Jan Waldenströms gata 35, Malmö
• defense date: 2015-10-23 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-185-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 4f977a66-63f8-4cfd-bc63-5d23aa74a4a8 (old id 8046612)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:56:48
• date last changed: 2019-05-22 06:14:54