Brain Tumor Imaging and Treatment Effects. Imaging findings and cognitive function in glioblastoma patients.

Abstract

Abstract
Background: Glioblastoma is the most common malignant brain tumor. Operation with maximal resection, if feasible, otherwise biopsy followed by radiotherapy and chemotherapy with temozolomide is standard therapy. The prognosis remains poor, with median overall survival being 15 months despite therapy. Improved monitoring and treatment response assessment will be important when seeking to improve treatment efficacy and patient quality of life.
Aims: The present work sought to follow newly diagnosed glioblastoma patients by imaging and clinical monitoring. Specific aims were to study the impact of surgical resection degree on prognosis and the effects of currently used therapies, including arc-based rotation radiotherapy, longitudinally. Aims were also to study radiological parameters with advanced magnetic resonance imaging (MRI) as well as patient neurological and cognitive functions in order to early identify prognostic factors.
Material and methods: In paper I, volumetric assessment by quantitative and subjective methods was retrospectively studied from pre- and postoperative MRI in glioblastoma patients undergoing tumor resection. Influence of extent of resection of contrast enhanced tumor on progression-free survival and overall survival was analyzed, measured as relative extent of resection (EOR) and absolute residual tumor volume (RTV).
In the present MRI brain tumor study, patients newly diagnosed with glioblastoma undergoing treatment with arc-based radiotherapy were studied longitudinally over a one-year period and constituted the patient cohort of papers II-IV, using advanced MRI, including diffusion-weighted imaging sequences. Microstructural changes in non-tumorous brain structures, including white matter (corpus callosum, centrum semiovale) and the limbic system (hippocampus, amygdala), were assessed by diffusion tensor imaging (DTI) during and after irradiation. By parametric response mapping (PRM) changes of mean diffusivity (MD) in tumor regions were analyzed as MD-PRM. Baseline examinations were compared with examinations 3 weeks into radiotherapy voxel-wise, analyzing the MD-difference as prediction of therapy response and survival. Clinical parameters were monitored from start of radiotherapy up to one year and included correlation of cognition, measured by the computerized test-battery CNS-vital signs (CNS-VS), with therapy and disease progression.
Results: Quantitative volumetric measurements, especially residual tumor volume of ≤1,6 mL, showed prognostic significance for longer progression-free and overall survival. The quantitative volumetric method was superior in reproducibility compared to conventional estimation. MD-PRM demonstrated that in patients only undergoing diagnostic biopsy MD-PRM, changes indicated prognostic specificity for treatment response at 8 months. Significant longitudinal DTI changes were only observed in the body of the corpus callosum during and up to one year from radiotherapy. Evaluation of cognitive performance in glioblastoma patients using cognitive test scores by CNS-VS at baseline were in lower-average or low, compared to standard test average in 4 main domains: executive function, visual and verbal memory and complex attention. Cognitive function remained stable without further deterioration during one year follow up after radiotherapy was initiated. Better cognitive function at therapy begin correlated with longer progression-free and overall survival.
Conclusion: Quantitative volumetric assessment has prognostic impact on glioblastoma patients progression-free and overall survival in favor of gross total resection. MD-PRM could not predict treatment response as assessed in the entire patient cohort, but may have predictive value in biopsied patients. Longitudinal monitoring up to one year after initiated radiotherapy did not reveal any major changes, neither in microstructural changes by diffusion tensor imaging (DTI) parameters, nor in patients cognitive function, indicating less neurotoxicity by arc-based radiotherapy.

Abstract (Swedish)

Hjärntumör inklusive glioblastom.
Glioblastom är den vanligaste sortens hjärntumör bland vuxna och samtidigt den mest elakartade. Glioblastom drabbar cirka 550 personer årligen i Sverige. När tumören upptäcks är behandlingen först operation för exakt diagnos och med syfte att avlägsna så mycket som det går av tumören, utan att orsaka skada för patienten, annars görs en diagnostisk biopsi. Standardbehandling därefter är strålbehandling med fotoner och samtidig (s.k. konkomitant) cellgiftsbehandling med Temozolomid. Även med standardbehandling är prognosen allvarlig med genomsnittlig överlevnad på ca 15 månader. Trots att mycket intensiv forskning pågår sedan årtionden för att hitta bot, har det hittills endast resulterat i begränsad framgång.
Det är viktigt att hantera symtom som tumörsjukdomen ger upphov till med stöd och symptomlindrande behandling. Vanligaste symptom är olika former av neurologiska bortfall såsom tal- och synpåverkan, kraftnedsättning, känselstörning, minnes- och koncentrationspåverkan. Samtidigt med symptomlindring behöver tumörbehandlingens effekt och eventuella biverkningar övervakas och följas upp. Detta för att säkerställa bästa behandlingssvar och för att uppnå så god livskvalitet som möjligt.
Fokus och målsättning:
I detta avhandlingsarbete har vi haft som avsikt att följa glioblastom-patienter med bildgivande radiologisk diagnostik och klinisk uppföljning. Först genom att undersöka betydelsen av att exakt mäta hur mycket tumör som kunnat opereras bort och hur det påverkar prognosen för patienten. Vidare genom att undersöka över tid hur nuvarande behandlingsmetoder inklusive uppdaterad fotonstrålbehandling med arc-based (båg-baserad) rotations strålning påverkar individen. Det studerades parallellt dels med bildgivande metoder med avancerade magnet resonanstomografi (MR), dels genom fortlöpande neurologisk och kognitiv undersökning och livskvalitetsenkäter för att tidigt kunna identifiera faktorer som påverkar patienten och prognosen.
Delarbeten
I det första arbetet (I) undersöktes genomförda MR undersökningar från patienter opererade för glioblastom före och efter operation med både visuell som exakt volumetrisk mätmetod där man mätte procent bortopererad tumör och volym i milliliter kvarvarande tumör.
I MR studien som innefattar delarbeten II-IV inkluderas nydiagnostiserade glioblastompatienter som sedan följdes upp regelbundet med avancerad MR och kliniska och kognitiva undersökningar under och efter strålbehandling. I det kognitva delarbetet (II) testades patienternas kognitiva förmåga med det datorbaserade testet CNS-vital signs (CNS-VS). I arbetet om parametriska responskartor (PRM, delarbete IV) mättes medel-diffusionen i tumörvävnad från MR undersökning vid strålstart och efter 3 veckor för att se om man med denna metod tidigt kan förutsäga behandlingseffekt. I delarbetet om strålreaktion i bestrålad hjärnvävnad (III) mättes s.k. diffusion tensor imaging (DTI) som är en MR metod för att studera vävnadens mikrostruktur.
Resultat och konklusioner
Volymsmätning av mängden bortopererad tumör visade att det var längst tid av stabilt tillstånd och längst överlevnad för de patienter där man kunnat operera bort maximalt stor andel av tumören med minimal eller ingen kvarvarande tumör.
Vid kognitiv testning vid behandlingsstart hade glioblastom-patienterna i genomsnitt en något nedsatt kognitiv förmåga jämfört med standardresultat från friska individer. De mest betydelsefulla kognitiva symptom var nedsatt uppmärksamhet, exekutiv förmåga och nedsatt språk- och bildminne. Den kognitiva förmågan ändrades inte ytterligare efter strålbehandling. De individer som hade god kognitiv funktion vid behandlingsstart hade längre tid av stabilt tillstånd och överlevnad. Tidig kognitiv testning kan således visa tecken på förväntat behandlingssvar och kan vara värdefull för glioblastom-patientens fortsatta vård och planering.
Undersökning av medel-diffusions PRM (MD-PRM) kunde inte påvisa någon tidig skillnad för att förutsäga behandlingssvar i hela gruppen. Däremot kunde vi se tecken hos den del av patienterna som endast blivit opererade med biopsi, att kunna förutsäga behandlingssvar vid 3 veckor in i behandlingen genom MD-PRM resultaten. MD-PRM kan därför tänkas som stöd i planeringen för glioblastom-patienter som endast kunnat genomgå biopsi.
Analys av mikrostruktur i bestrålad hjärnvävnad med MR metoden diffusion tensor imaging (DTI) visade endast mycket begränsad förändring av DTI i hjärnvävnadens mikrostruktur under och efter strålbehandling. Dessa fynd skiljer sig från tidigare DTI studier som visat större förändring under och efter strålbehandling.
Vi tolkar dessa resultat som att modern strålbehandlingsteknik med arc-based terapi inte påverkar hjärnan så negativt som tidigare beskrivits, varken gällande kognitiv förmåga eller hjärnans mikrostruktur. Således tolkar vi att den nyare strålbehandlingsmetoden är mer skonsam för patienten än tidigare metoder.

• author: Rydelius, Anna
• supervisor: Pia C Sundgren; Johan Bengzon; Jimmy Lätt; Sara Kinhult; Danielle van Westen
• opponent: Professor em Landtblom, Anne-Marie, Department of Medical Sciences, Neurology Uppsala University
• organization: Diagnostic Radiology, (Lund); Neuroradiology (research group); LUCC: Lund University Cancer Centre; Neurology, Lund
• publishing date: 2023
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurology
• keywords: Glioblastoma, Imaging finding, Quantitative volumetry, Cognitive function, Diffusion tensor imaging (DTI), Treatment effect, Radiotherapy, VMAT, Parametric response maps (PRM), Treatment responce prediction
• in: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Series
• issue: 2023:68
• pages: 90 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC A10, Sölvegatan 17 i Lund. Zoom: https://lu-se.zoom.us/j/69757940343?pwd=aGZuaXBmS2pYUFF3NzlCOGFxL3lmdz09
• defense date: 2023-05-23 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-8021-118-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 0ac2c59f-f87e-40b6-9274-c4316ab3037a
• date added to LUP: 2023-05-03 12:35:56
• date last changed: 2023-05-08 09:08:30