Cardiac and vascular pathology in Lewy body disease and Alzheimer's disease: exploring neurocognitive disorder beyond the brain

Abstract

The first aim of this thesis was to evaluate the prevalence of cardiovascular disease (CaVD), hypertension (HT), and type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the neurodegenerative disorders Alzheimer’s disease (AD) and Lewy body disease (LBD). These conditions are considered modifiable risk factors for vascular dementia (VaD), and recent research has proposed its association with AD. The field is considered unexplored when it comes to LBD, a prevalent form of alpha-synucleinopathies (AS). A second aim was to investigate cardiac disease and the presence of epicardial nerve alpha-synuclein (α-syn) as well as the cause of death in individuals with AS.
In summary, the objective was to investigate and assemble broad clinicopathological data on CaVD, HT, and T2DM in AD and AS as well as to confirm the presence of cardiac α-syn and to determine the cause of death in AS. All studies were based on subjects who had undergone a thorough neuropathological examination of the brain. Pathological and clinical data were assembled through autopsy reports and medical records. A majority of the research in this field has not included neuropathological verification of the neurocognitive disorder (NCD).
In Papers I and II, we investigated the prevalence of CaVD, found morphologically at autopsy, as well as clinical HT and T2DM in AD, VaD, mixed AD-VaD, and LBD. We found a low prevalence and no differences regarding CaVD between AD and LBD. This differed statistically from VaD in almost all parameters, which presented with a high prevalence of the studied parameters. The same differences were seen regarding HT and T2DM – a low prevalence in AD and LBD compared to a significantly higher prevalence in VaD.
In Paper III, we investigated the presence of cardiac α-syn in AS patients and a control group with other (non-AS) NCDs. We found α-syn in almost all cases of AS (82%) and within different stages of the disease. No cases within the control group had cardiac nerves positive for α-syn. The samples negative to α-syn in the AS group did not cover the epicardium with stainable nerves. We judged it probable that all AS have α-syn in their cardiac nerves.
In Paper IV, we investigated the immediate cause of death in AS individuals, postive for α-syn in their cardiac nerves compared to o control group with other (non-AS) NCDs. In addition, we assembled comprehensive data on pathological and clinical CaVD, HT, and T2DM. The majority of deaths within the AS group were interpreted as sudden cardiac death (SCD, 51.3%). These were judged to be of cardiac but not vascular-ischemic etiology. The prevalence of SCDs differed statistically from the control group where it was the second most common cause of death (22.6%, p < 0.001). No other differences were seen between the groups regarding clinicopathologial CaVD, HT, and T2DM.
We have demonstrated that CaVD, HT, and T2DM have a low prevalence in the neurodegenerative disorders AD and LBD. Our findings oppose the claims of a causal association between these disorders. Furthermore, our results support the association of these risk factors with VaD.
We have additionally indicated that α-syn is present in probably all cases of AS and within all stages of the disease. The high prevalence of SCD in AS indicate that the protein depositions may play a role for impaired cardiac function in these individuals.

Abstract (Swedish)

Denna avhandling riktar sig mot tre viktiga problem inom kognitiv sjukdom:
1) Vi saknar idag kliniska verktyg för att med säkerhet kunna ge en korrekt demensdiagnos. Det enda sättet man med 100 % säkerhet kan avgöra vilken specifik kognitiv sjukdom en person lidit av är genom obduktion och efterföljande undersökning av hjärnan. Endast en liten andel av forskningen inom detta fält rör individer som genomgått obduktion med säkerställda diagnoser.
2) Vi vet idag att en hög ålder, familjehistoria och genetiska förhållanden är faktorer som påverkar risken att utveckla en kognitiv sjukdom. Dessa faktorer går naturligt inte att påverka. Under de senaste decennierna har forskningen fokuserat på att hitta riskfaktorer till kognitiv sjukdom som går att förebygga eller behandla. Genom att aktivt försöka påverka dessa skulle man kunna förhindra eller minska risken för att utveckla en kognitiv sjukdom. De vanligaste studerade riskfaktorerna är hjärt- och kärlsjukdom (CaVD), högt blodtryck (HT) och typ 2 diabetes (T2DM). En konsekvens av dessa faktorer är att de samtliga påverkar syreförsörjningen till hjärnan och är starkt associerade med vaskulär demens (VaD), en kognitiv sjukdom som beror på syrebrist till hjärnan till följd av skador på våra blodkärl. Det har däremot på senare tid hävdats att de även bidrar till utvecklingen av Alzheimers sjukdom (AD). AD är den vanligaste kognitiva sjukdomen som traditionellt sett anses bero på inlagring av protein i hjärnan vilket leder till nedbrytning av hjärnans celler. AD tillhör en grupp sjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar, där alla kännetecknas av just proteininlagringar som orsak till den kognitiva sjukdomen. Till denna grupp hör även alfa-synukleinopatier (AS), en sjukdom där det skadliga proteinet, alfa-synuklein (α-syn), inte endast förekommer i hjärnan utan även i hjärtat och i flertalet organ. AS består av en grupp sjukdomar där Lewy-kropps-sjukdom (LBD) står för en majoritet av sjukdomsfallen. Man vet idag inte så mycket om CaVD, HT och T2DM och deras koppling till AS.
3) Kognitiv sjukdom är den sjunde vanligaste dödsorsaken i världen och studier visar en högre dödlighet bland de med kognitiv sjukdom jämfört med den generella befolkningen. Orsaken till denna höga dödlighet är inte kartlagd. Forskning visar att personer med AS har förekomst av det karakteristiska protein, α-syn, i hjärtats nerver och har högre dödlighet jämfört med de andra kognitiva sjukdomar. Mer forskning behövs avseende förekomsten av detta protein i hjärtats nerver och dess eventuella effekt på dödsorsaken hos individer med AS.

I denna avhandling har vi studerat avlidna individer där samtliga har genomgått obduktion och en extensiv hjärnundersökning på patologen i Lund. Vi har därmed säkerställt vilken typ av sjukdom vi studerar i hjärnan. Vidare har vi studerat deras obduktionsrapporter och journaler. Vårt primära mål har varit att undersöka förekomsten av CaVD, HT och T2DM i AD och LBD. Dessutom har vi undersökt förekomsten av α-syn i hjärtats nerver hos individer med AS samt försökt avgöra den direkta dödsorsaken i denna sjukdomsgrupp.

I artiklarna 1 och 2 studerade vi förekomsten av riskfaktorerna CaVD vid obduktion och förekomsten av klinisk HT och T2DM i AD, LBD och VaD. Vi såg att förekomsten av dessa parametrar var låg och jämförbar mellan AD och LBD. Däremot skilde sig förekomsten signifikant från VaD som hade en hög förekomst av samma parametrar. Intressant nog fann vi en markant låg förekomst av T2DM bland AD och LBD, 12 % respektive 8 %, vilket var lägre än i den generella befolkningen i Sverige över 65 år, 15,6 %. Förekomsten av T2DM var 31 % bland gruppen med VaD.

I artikel 3 undersökte vi förekomsten av α-syn i hjärtats nerver bland fall med AS och i olika stadier av sjukdomen. I artikel 4 såg vi att en majoritet av AS individer avlider i en misstänkt plötslig hjärtdöd vilket skilde sig signifikant mot kontrollgruppen som inte hade α-syn i hjärtats nerver eller i hjärnan. Denna hjärtdöd bedömdes inte bero på vanliga anledningar vid hjärt- och kärlsjukdom så som hjärtinfarkt eller typisk hjärt- och kärlsjukdom. Det förekom dessutom inga skillnader mellan grupperna avseende andra dödsorsaker eller förekomst av CaVD vid obduktion. Inte heller fann vi några skillnader när vi studerade journalerna avseende förekomst av CaVD, HT och T2DM. Den enda ytterligare skillnaden mellan grupperna var förekomst av α-syn i hjärtats nerver som fanns i alla fall med AS och inte i något kontrollfall.

Sammanfattningsvis har jag i denna avhandling presenterat fynd som talar för att CaVD, HT och T2DM inte är vanligt förekommande bland de rent neurodegenerativa sjukdomarna AD och LBD. Vi har bekräftat att dessa är vanligt förekommande bland personer med VaD. Vidare har jag presenterat att α-syn förekommer i hjärtats nerver i fall med AS, sannolikt alla, och att dessa individer verkar dö av en plötslig hjärtdöd där det inte går att utesluta att just proteininlagringarna i hjärtats nerver är en bakomliggande orsak.

Min forskning baserar sig på undersökning av avlidna individer där vi säkerställt vår kännedom om kognitiv sjukdomsdiagnos. Våra resultat talar emot att CaVD, HT och T2DM är riskfaktorer för eller är vanligt förekommande bland AD och LBD. Preventionsåtgärder mot dessa sjukdomar har således sannolikt en liten inverkan på utvecklandet av de rent neurodegenerativa sjukdomarna, även om det har andra hälsofördelar.

AS har förekomst av α-syn i hjärtats nerver. Det är möjligt att dessa inlagringar påverkar hjärtats funktion och leder till död. Detta kan förklara den ökade dödligheten som ses i just denna sjukdomsgrupp. Ytterligare hjärtundersökning av dessa patienter kan således vara motiverat för att hitta störningar i hjärtats funktion samt förebygga en tidig död.
 

• author: Javanshiri, Keivan
• supervisor: Elisabet Englund; Mattias Haglund
• opponent: professor Bogdanovic, , Nenad, Karolinska Universitetssjukhuset
• organization: Department of Clinical Sciences, Lund; Pathology, Lund
• publishing date: 2023
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Laboratory Medicine
• in: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• issue: 2023:5
• pages: 75 pages
• defense location: Belfragesalen, BMC D15, Klinikgatan 32 i Lund. Join by Zoom: https://lu-se.zoom.us/j/66014675156
• defense date: 2023-01-20 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-8021-344-8
• project: Cardiac and vascular pathology in Lewy body disease and Alzheimer's disease: exploring neurocognitive disorder beyond the brain
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 1828e91e-75d6-437c-9443-6b285fc0e084
• date added to LUP: 2022-12-06 14:45:15
• date last changed: 2023-01-04 02:45:18