Formulation Effect on Capsule DPI Performance : The effect of lactose carrier particle size, mixer type, mixing time, and speed

Abstract

Inhalation as a method for drug delivery has been employed for more than 2000 years and serves many advantages for diseases in the respiratory tract, like cystic fibrosis and asthma. When administrating the drug directly to the respiratory tract it results in rapid effects and elimination of systemic side effects due to more targeted delivery. Dry powder inhalers (DPI) typically consist of the active pharmaceutical ingredient (API) and carrier particles, lactose. These are mixed in a manner where the API sticks to the surfaces of the carrier particles and, upon inhalation, the API detaches from the carrier particles and can reach the lungs.

This degree project aimed to investigate the effect of using different sizes of lactose carrier particles on DPI performance using a capsule inhaler (RS-01, red button). In total, 18 batches were produced, using budesonide as the API and three different sizes of lactose carrier particles (Lactohale® 100, Lactohale® 206, and Respitose® SV003). The effect of using different mixers (Diosna – high-shear mixer, and Turbula T2C – low-shear mixer), as well as mixing speed and time was also investigated. The concept of mixing energy was used to further compare the mixers. Quality parameters such as homogeneity and poured bulk density were conducted, as well as particle size assessment by using the Next Generation Impactor (NGI).

It was concluded that all batches were homogenous and that the bulk density increased for all batches compared to the pure carriers. For batches produced with the Diosna mixer, dispersion decreased with increased mixing time, and the highest FPF was obtained for batches with SV003 as the carrier. The opposite trend was observed for Turbula batches and the highest FPF was obtained for batches utilizing LH100 as the carrier.

Comparing the two mixers, it was established that the mixing energy theory applies to both the Diosna mixer and the Turbula mixer. However, the mixing energy seems to affect the performances of the formulations differently depending on the type of mixer. It was further concluded that the mass of the lactose carrier particle should be included in the mixing energy equation.

Popular Abstract (Swedish)

Optimera inhalationsbehandlingen: Så påverkar bärarpartikelstorleken och blandningsprocessen läkemedelsprestandan

Inhalering har använts som en metod för administrering av läkemedel i över 2000 år och har många fördelar mot lungsjukdomar som exempelvis cystisk fibros och astma. Lungorna är avgörande för vår andningsfunktion och ansvarar för gasutbytet mellan luft och blod. Genom att leverera läkemedlet direkt till lungorna undviker man biverkningar jämfört med orala läkemedel. För att ta fram läkemedel riktat mot lungorna krävs utveckling av formuleringen av inhalationsläkemedlet. Denna studie undersökte hur olika storlekar på bärarpartiklar i torrpulverinhalatorer påverkar läkemedlets prestanda.

För att tillverka ett torrpulver krävs endast två olika ingredienser; bärarpartiklar och den aktiva substansen. Bärarpartiklarna är mycket större än den aktiva substansen, cirka 50 gånger större. Oftast används laktos som bärarpartikel eftersom det är tillgängligt, billigt och säkert ur ett patientperspektiv. Syftet med att använda bärarpartiklar är att öka flytet på formuleringen. Detta kan liknas vid att hälla strösocker och florsocker från en matsked. Strösockret, som har större sockerpartiklar, kommer lätt att rinna av skeden. Florsockret, som är mer finfördelat, kommer inte rinna av skeden lika lätt som strösockret. Den aktiva substansen finfördelas vanligtvis så att partiklarna blir så små som möjligt. Detta är nödvändigt eftersom partiklarna inte kan nå lungorna om de är för stora. Partiklarna bör vara mindre än 5 mikrometer för bäst upptag långt ner i lungorna.

Det har tidigare gjorts studier kring hur olika laktospartiklar påverkar prestandan av torrpulvret. Däremot är resultaten kring detta ämne förvirrande. Det finns idag inte någon universell teori för hur bärarpartiklarnas storlek påverkar upptagningsförmågan av läkemedlet och därför är detta område intressant. Baserat på dessa kunskapsbrister utfördes detta examensarbete med syfte att undersöka hur storleken på laktosbärarna påverkar prestandan av formuleringen. Blandningstid, blandningshastighet och två olika typer av blandare undersöktes också, en med mer aggressiv blandningsprocess och en med en mildare blandningsprocess.

Resultatet visade att formuleringarna som blandats i blandaren med mer aggressiv blandningsrörelse samt med de minsta laktosbärarna hade större kapacitet att få den aktiva substansen att nå längre ner i lungorna. Den motsatta trenden observerades för formuleringar som producerats med blandaren med mildare blandningsprocess, där den största bärarpartikeln hade störst kapacitet att få den aktiva substansen att nå lungorna.

Det visade sig också att båda blandarna är beroende av den så kallade blandningsenergin men att den påverkar formuleringarna olika beroende på vilken blandare som används. Blandningsenergin är den energi som partiklarna i formuleringen utsätts för under blandning. Denna är beroende av bland annat blandningshastigheten, blandningstiden och massan på en enstaka bärarpartikel.

• author: Tagesson, Maja
• supervisor: Kyrre Thalberg
• organization: Food Technology and Nutrition (M.Sc.); Biotechnology (MSc); Biotechnology (M.Sc.Eng.)
• course: KLGM16 20241
• year: 2024
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Technology and Engineering
• keywords: DPI, dry powder inhalers, pulmonary drug delivery, lactose carrier size, mixing energy, Diosna, Turbula, inhalation, FPF, FPD, Next Generation Impactor, NGI, capsule inhaler, pharmaceutical technology
• language: English
• id: 9161119
• date added to LUP: 2024-06-12 16:27:52
• date last changed: 2024-06-12 16:27:52