Micronization for the Preparation of Inhalable Particles : Assessing the validity of a formula for micronization energy

Abstract

Micronization is a key process in the pharmaceutical industry, particularly in the production of inhalable particles which have to be in the size range of 1-5 µm. Particle size reduction in a spiral jet mill is a complex process which has been investigated theoretically and empirically resulting in complex equations. In this project a simple equation for describing micronization energy (Eµ) and a way to relate it to material characteristics is investigated.

Three grades of lactose, two of mannitol and one active pharmaceutical ingredient (API), indacaterol maleate, were investigated. They were micronized in a spiral jet mill at a variation of milling pressures and feed rates. The ejector pressure was held constant in relation to the milling pressure. The particle size distribution (PSD) was measured for all of the batches and the parameters such as the median particle size (D50), 90th percentile diameter and span were determined. For selected batches the bulk density, specific surface area (SSA) and amorphicity were measured. The micronization energy for the different batches was calculated using the tentative formula and then the measured data was fitted to an exponential decay function.

An exponential decay relationship between D50 and the calculated micronization energy was observed for all of the investigated materials. The fitted decay rate varied depending on if the feed material values were included or not. This is likely due to the presence of bimodal size distributions which can influence calculated D50 values. This was especially prevalent for lactose. It was also possible to fit D90, specific surface area, bulk density and amorphicity using the same model. These were not as affected by inclusion of the feed material.

The results suggest that the proposed micronization energy captures the main trends in particle size reduction for different materials indicating that it can be a useful tool when developing a micronization process.

Popular Abstract (Swedish)

Hur processparametrar kontrollerar partikelstorlek vid mikronisering

Mediciner avsedda att inhaleras behöver bestå av väldigt små partiklar för att de effek-ivt ska kunna nå och absorberas av lungorna. Produktion av dessa partiklar kan vara komplex och små ändringar i processparametrar kan leda till stora ändringar i hur effektivt medicinen levereras till lungorna. Detta projekt undersöker en ekvation som kan användas för att lättare förutsäga och kontrollera vilken storlek partiklarna får när de mals ner.

Kontroll över partikelstorlek är ytterst viktigt inom inhalerbara mediciner då de behöver vara i storleksintervallet 1–5 µm, vilket är 20–100 gånger mindre än bredden av ett hårstrå, för att nå ner i lungorna. För att göra partiklarna små nog för att kunna användas i inhalationsmediciner mikroniseras de, vilket utförs i en jetstrålekvarn.

Mikronisering är däremot mer komplex än den intuitiva bilden av att mortla kryddor till ett fint pulver. I en jetstrålekvarn roterar luft och partiklar i en virvel där partiklarna kolliderar med varandra samt med väggarna i kvarnen, vilket resulterar i att de går sönder och minskar i storlek. Processen är en balans mellan flera faktorer så som maltryck, matningshastighet av pulvret och egenskaper hos materialet som mikroniseras. Samtidigt som partiklarna reduceras i storlek så sorteras de även kontinuerligt i kvarnen så att endast partiklarna som är små nog kan lämna kvarnen medan de större stannar i kvarnen och fortsätter att malas ner.

En simpel ekvation för att beskriva malningen med hjälp av en så kallad mikroniseringsenergi har undersökts i det här arbetet. Ekvationen kopplar parametrarna maltryck och matningshastighet till mikroniseringsenergin. Denna energi kunde sedan kopplas till medianpartikelstorleken med hjälp av en exponentiell funktion. Att sambandet stämmer utvärderades genom att mikronisera flera material vid olika inställningar.

Resultaten visar på att den föreslagna ekvationen för mikroniseringsenergin lyckas fånga de huvudsakliga trenderna av partikelstorleksreduktion i kvarnen för olika material. Skillnader beroende på vilket material som använts samt partikelstorleken hos matningsmaterialet kunde observeras. Även ändringarna av bulkdensitet, partikelytan och amorficitet (andelen oordnad kristallstruktur) gick att passa till en exponentiell funktion. Vid lägre mikroniseringsenergier stämde inte alltid ekvationen så bra, detta var antagligen på grund av att partikelfördelningen blev ojämn.

Ekvationen i detta projekt kan användas för att förbättra jetmalningsprocessen. Mer effektiv mikronisering kan minska energikonsumtionen och produktionskostnaderna, vilket i förlängningen kan bidra till att göra inhalationsmediciner mer tillgängliga och effektiva för patienter.

• author: Jarlson, Saga
• supervisor: Kyrre Thalberg
• organization: Food Technology and Nutrition (M.Sc.); Biotechnology (MSc); Biotechnology (M.Sc.Eng.)
• course: KLGM16 20252
• year: 2026
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry; Technology and Engineering
• keywords: micronization, spiral jet mill, particle size reduction, micronization energy, particle size distribution, PSD, d50, specific surface area, SSA, amorphicity, bulk density, pharmaceutical formulation
• language: English
• id: 9225593
• date added to LUP: 2026-04-30 08:55:38
• date last changed: 2026-04-30 08:55:38